Вирусы наконец раскрывают свою сложную социальную жизнь | Журнал Кванта

С тех пор, как в конце 1800-х годов были обнаружены вирусы, ученые выделили их среди остальной жизни. Вирусы были намного меньше клеток, и внутри их белковых оболочек они содержали лишь гены. Они не могли расти, копировать свои собственные гены или делать что-либо еще. Исследователи предположили, что каждый вирус — это одиночная частица, дрейфующая в одиночку по миру и способная размножаться только в том случае, если ему случится столкнуться с нужной клеткой, которая сможет его принять.

Эта простота в первую очередь привлекла многих ученых к вирусам, сказал он. Марко Виннуцци, вирусолог Сингапурского агентства по науке, исследованиям и технологиям лабораторий инфекционных заболеваний. «Мы пытались быть редукционистами».

Этот редукционизм окупился. Исследования вирусов сыграли решающую роль в зарождении современной биологии. Несмотря на сложность клеток, они выявили фундаментальные правила работы генов. Но вирусный редукционизм дорого обходится, говорит Виньюцци: предполагая, что вирусы просты, вы закрываете себе глаза на возможность того, что они могут быть сложными, о которых вы еще не знаете.

Например, если вы думаете о вирусах как об изолированных пакетах генов, было бы абсурдно представлять, что они ведут социальную жизнь. Но Виньуцци и новая школа вирусологов-единомышленников вовсе не считают это абсурдом. В последние десятилетия они обнаружили некоторые странные особенности вирусов, которые не имеют смысла, если вирусы представляют собой одинокие частицы. Вместо этого они открывают удивительно сложный социальный мир вирусов. Эти социовирусологи, как иногда называют себя исследователи, считают, что вирусы имеют смысл только как члены сообщества.

Конечно, социальная жизнь вирусов не совсем похожа на жизнь других видов. Вирусы не публикуют селфи в социальных сетях, не работают волонтерами в продовольственных банках и не крадут личные данные, как это делают люди. Они не сражаются с союзниками, чтобы доминировать над стаей, как бабуины; они не собирают нектар, чтобы накормить свою королеву, как медоносные пчелы; они даже не свертываются в слизистые маты для общей защиты, как это делают некоторые бактерии. Тем не менее социовирусологи полагают, что вирусы обманывать, сотрудничать и взаимодействовать другими способами со своими собратьями-вирусами.

Область социовирусологии еще молода и мала. Первая конференция, посвященная социальной жизни вирусов, состоялась в 2022 году, а второй состоится в июне этого года. Всего на мероприятии примут участие 50 человек. Тем не менее, социовирусологи утверждают, что последствия их новой области могут быть глубокими. Такие болезни, как грипп, не имеют смысла, если мы думаем о вирусах изолированно друг от друга. И если мы сможем расшифровать социальную жизнь вирусов, мы сможем использовать ее для борьбы с болезнями, которые создают некоторые из них.

Под нашим носом

Некоторые из наиболее важных доказательств социальной жизни вирусов уже почти столетие лежат на виду. После открытия вируса гриппа в начале 1930-х годов ученые придумали, как вырастить запасы вируса, вводя его в куриное яйцо и позволяя ему размножаться внутри. Затем исследователи смогут использовать новые вирусы для заражения лабораторных животных для исследований или вводить их в новые яйца, чтобы продолжать выращивать новые вирусы.

В конце 1940-х годов датский вирусолог Пребен фон Магнус выращивал вирусы, когда заметил нечто странное. Многие вирусы, образующиеся в одном яйце, не могли размножаться, когда он вводил их в другое. К третьему циклу передачи только один из 10,000 XNUMX вирусов все еще мог размножаться. Но в последующих циклах дефектные вирусы стали встречаться реже, а реплицирующиеся вернулись в норму. Фон Магнус подозревал, что вирусы, которые не могут размножаться, еще не завершили развитие, и поэтому назвал их «неполными».

В последующие годы вирусологи назвали бум и спад неполных вирусов «эффектом фон Магнуса». Для них это было важно, но только как проблема, которую нужно было решить. Поскольку никто не видел неполных вирусов за пределами лабораторной культуры, вирусологи решили, что они искусственные, и придумали способы избавиться от них.

«Вам следует исключить их из своих лабораторных запасов, потому что вы не хотите, чтобы они мешали вашим экспериментам», — сказал он. Сэм Диас-Муньос, вирусолог из Калифорнийского университета в Дэвисе, вспоминая общепринятую точку зрения в этой области. «Потому что это неестественно».

Исследователи в 1960-х годах заметили, что неполные вирусные геномы короче, чем у типичных вирусов. Это открытие укрепило мнение многих вирусологов о том, что неполные вирусы — это дефектные странности, у которых отсутствуют гены, необходимые для репликации. Но в 2010-х годах недорогая и мощная технология секвенирования генов показала, что неполные вирусы на самом деле в изобилии содержатся в наших телах.

В одном исследовании, опубликованном в 2013 году, исследователи из Питтсбургского университета брали мазки из носа и рта людей, больных гриппом. Они извлекли из образцов генетический материал вирусов гриппа и открытый что у некоторых вирусов отсутствуют гены. Эти низкорослые вирусы появились, когда инфицированные клетки неправильно скопировали геном функционального вируса, случайно пропустив участки генов.

Другие исследования подтвердили это открытие. Они также выявили другие способы формирования неполных вирусов. Например, некоторые виды вирусов несут искаженные геномы. В этих случаях инфицированная клетка начинала копировать вирусный геном только для того, чтобы полностью изменить его на полпути, а затем скопировать геном обратно в исходную точку. Другие неполные вирусы образуются, когда мутации нарушают последовательность гена и он больше не может создавать функциональный белок.

Эти исследования разрушили старое предположение о том, что неполные вирусы фон Магнуса были всего лишь результатом лабораторных экспериментов. «Они являются естественной частью биологии вируса», — сказал Диас-Муньос.

Обнаружение неполных вирусов в нашем организме вызвало новый всплеск научного интереса к ним. Грипп не уникален: многие вирусы существуют в неполных формах. Они составляют большинство вирусов, обнаруживаемых у людей, больных такими инфекциями, как респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и корь.

Ученые также придумали новые названия для неполных вирусов фон Магнуса. Некоторые называют их «дефектными интерферирующими частицами». Другие называют их «нестандартными вирусными геномами».

У Диаса-Муньоса и его коллег есть другое имя: мошенники.

Вирусная афера

Неполные вирусы обычно могут проникать в клетки, но, попав внутрь, они не могут размножаться самостоятельно. У них отсутствуют некоторые гены, необходимые для захвата механизма производства белка хозяина, например, гена копирующего ген фермента, известного как полимераза. Чтобы воспроизвести, им приходится обманывать. Им придется воспользоваться преимуществами своего собратья-вируса.

К счастью для мошенников, клетки часто заражены более чем одним вирусным геномом. Если в клетке мошенника появится функциональный вирус, он выработает полимеразы. Затем мошенник может позаимствовать полимеразы другого вируса, чтобы скопировать свои собственные гены.

В такой клетке два вируса соревнуются за создание как можно большего количества копий своего собственного генома. У мошенника есть огромное преимущество: у него меньше генетического материала, который нужно воспроизвести. Поэтому полимераза копирует неполный геном быстрее, чем полный.

Их преимущество увеличивается в ходе инфекции, поскольку неполные вирусы и функциональные вирусы перемещаются из клетки в клетку. «Если у вас вдвое длиннее, это не значит, что вы получаете двукратное преимущество», — сказал Ашер Ликс, который изучает социальную эволюцию вирусов в качестве постдока в Йельском университете. «Это может означать, что вы получите тысячекратное преимущество или даже больше».

Другие вирусы-мошенники имеют работающие полимеразы, но им не хватает генов для создания белковых оболочек, в которых заключен их генетический материал. Они размножаются, ожидая появления функционального вируса; затем они внедряют свой геном в оболочки, которые он производит. Некоторые исследования показывают, что геномы мошенников могут проникать внутрь оболочек быстрее, чем функциональные.

Какую бы стратегию не использовал для репликации неполный вирус, результат один и тот же. Эти вирусы не платят за сотрудничество, даже если они используют сотрудничество других вирусов.

«Мошенник плохо справляется сам по себе, он лучше справляется с другим вирусом, а если мошенников много, то некого эксплуатировать», — сказал Диас-Муньос. «С эволюционной точки зрения это все, что вам нужно для определения мошенничества».

Последняя часть этого определения представляет собой загадку. Если мошенники столь поразительно успешны (а это действительно так), то им следует привести вирусы к исчезновению. Поскольку поколения вирусов вырываются из старых клеток и заражают новые, мошенники должны становиться все более распространенными. Они должны продолжать размножаться до тех пор, пока функциональные вирусы не исчезнут. Без оставшихся функциональных вирусов мошенники не смогут воспроизводиться самостоятельно. Вся популяция вирусов должна быть предана забвению.

Конечно, такие вирусы, как грипп, явно избегают этого быстрого вымирания, и поэтому в их социальной жизни должно быть что-то большее, чем смертельная спираль мошенничества. Каролина Лопес, вирусолог из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, считает, что некоторые вирусы, которые выглядят так, как будто они обманывают, на самом деле могут играть более благоприятную роль в вирусных обществах. Вместо того, чтобы эксплуатировать своих собратьев-вирусов, они сотрудничают, помогая им процветать.

«Мы думаем о них как о части сообщества, — сказал Лопес, — где каждый играет решающую роль».

Профилактика эмоционального выгорания

Посвящение Лопес в мир социовирусологии началось в начале 2000-х годов, когда она изучала вирус Сендай, патоген, поражающий мышей. Исследователи уже много лет знали, что два штамма вируса Сендай ведут себя по-разному. Один из них, названный SeV-52, сумел ускользнуть от внимания иммунной системы, позволив вирусу вызвать массовую инфекцию. Но мыши, инфицированные другим штаммом, SeV-Cantell, создали быструю и мощную защиту, которая помогла им быстро выздороветь. Разница, как обнаружили Лопес и ее коллеги, заключалась в том, что SeV-Cantell производил много неполных вирусов.

Как неполные вирусы подействовали на иммунную систему мышей? После серии экспериментов Лопес и ее коллеги установили, что неполные вирусы вызывают разрушение клеток-хозяев. активировать систему сигнализации. Клетки вырабатывают сигнал, называемый интерфероном, который сообщает соседним клеткам о прибытии захватчика. Эти клетки могут подготовить защиту от вирусов и предотвратить распространение инфекции, как лесной пожар, по окружающим тканям.

Этот феномен не был причудой вируса Сендай или иммунной системы мышей. Когда Лопес и ее коллеги обратили свое внимание на RSV, которым ежегодно заболевают более 2 миллионов человек в Соединенных Штатах и ​​вызывают тысячи смертей, они обнаружили, что неполные вирусы, образующиеся при естественных инфекциях, также вызывают сильный иммунный ответ инфицированных клеток.

Этот эффект озадачил Лопеса. Если бы неполные вирусы были мошенниками, им не имело бы смысла провоцировать хост на прекращение заражения. Как только иммунная система уничтожит функциональные вирусы, мошенники останутся без жертв, которыми можно было бы воспользоваться.

Лопес обнаружила, что ее результаты имели бы смысл, если бы она взглянула на вирусы по-новому. Вместо того, чтобы сосредоточиться на идее о том, что неполные вирусы обманывают, Лопес начал думать о них и о функциональных вирусах как о совместной работе над общей целью долгосрочного выживания. Она поняла, что если функциональные вирусы будут бесконтрольно реплицироваться, они могут сокрушить и убить своего текущего носителя, прежде чем произойдет передача на новый. Это было бы саморазрушением.

«Вам нужен некоторый уровень иммунного ответа, чтобы поддерживать жизнь вашего хозяина достаточно долго, чтобы вы могли двигаться дальше», — сказал Лопес.

Вот тут-то и появляются неполные вирусы, сказала она. Они могут обуздать инфекцию, чтобы у их хоста была возможность передать вирусы следующему хосту. Таким образом, функциональные и неполные вирусы могут сотрудничать. Функциональные вирусы производят молекулярный механизм для создания новых вирусов. Между тем, неполные вирусы замедляют работу функциональных вирусов, чтобы не выжечь своего хозяина, что положило бы конец заражению всего сообщества.

В последние годы Лопес и ее коллеги обнаружили, что неполные вирусы могут сдерживать инфекции разными способами. Они могут заставить клетки реагировать так, как если бы они, например, находились в состоянии стресса от жары или холода. Часть реакции клетки на стресс приводит к остановке фабрик по производству белка для экономии энергии. При этом он также останавливает производство большего количества вирусов.

Кристофер Брук, вирусолог из Университета Иллинойса Урбана-Шампейн, согласен с Лопесом в том, что вирусы существуют в сообществах. Более того, он подозревает, что у неполных вирусов есть и другие функции в клетках, которые ему и его коллегам-ученым еще предстоит выяснить.

Брук ищет доказательства существования этих явлений в вирусах гриппа. Полный вирус гриппа имеет восемь генных сегментов, которые обычно образуют 12 или более белков. Но когда инфицированные клетки производят неполные вирусы, они иногда пропускают середину гена и сшивают начало с концом. Несмотря на это радикальное изменение, эти измененные гены по-прежнему производят белки, но новые белки, которые могут иметь новые функции. В исследовании, опубликованном в феврале, Брук и его коллеги открыл сотни этих новых белков в инфицированных гриппом клетках. Поскольку эти белки являются новыми для науки, исследователи пытаются выяснить, что они делают. Эксперименты с одним из них показывают, что он цепляется за белки-полимеразы, вырабатываемые интактными вирусами, и блокирует их копирование новых вирусных геномов.

Однако на данный момент ученые по большей части не знают, чего достигают неполные вирусы, производя так много странных белков. «Мое ограниченное воображение не сможет коснуться и части того, что возможно», — сказал Брук. «Это сырье для игры вируса». Но он сомневается, что неполные вирусы, производящие все эти странные белки, являются мошенниками.

«Если бы они действительно действовали как чистые мошенники, я бы предсказал, что будет существенное избирательное давление с целью минимизировать их производство», — сказал Брук. «И все же мы видим их все время».

Размытые линии

Социовирологи сейчас пытаются выяснить, сколько мошенничества и сотрудничества происходит в вирусном мире. Ученые, изучающие поведение животных, знают, насколько это может быть сложно. Человек может обманывать в одних ситуациях и сотрудничать в других. Также возможно, что поведение, похожее на сотрудничество, разовьется в результате эгоистичного обмана.

Ликс согласен, что неполные вирусы могут быть продуктивной частью вирусного сообщества. Но он считает, что всегда важно учитывать возможность того, что даже когда они выглядят так, как будто они сотрудничают, на самом деле они все равно жульничают. Эволюционная теория предсказывает, что мошенничество часто возникает у вирусов из-за их крошечных геномов. «В вирусах конфликт является доминирующим», — сказал Ликс.

Фактически, обман может привести к адаптации, похожей на сотрудничество. Одним из любимых примеров этого скрытого конфликта, по мнению Лукса, является нановирус, который заражает такие растения, как петрушка и фасоль. Нановирусы размножаются удивительным образом. Всего у них восемь генов, но каждая вирусная частица имеет только один из восьми генов. Только когда все нановирусные частицы, каждая из которых несет один из восьми различных генов, одновременно заражают одно и то же растение, они могут реплицироваться. Растительные клетки производят белки из всех восьми генов, а также новые копии их генов, которые затем упаковываются в новые оболочки.

Вы можете взглянуть на нановирусы и увидеть хрестоматийный пример сотрудничества. В конце концов, вирусы должны работать вместе, чтобы у любого из них была возможность размножаться. Такое расположение напоминает разделение труда в улье, при котором насекомые разделяют работу по сбору нектара, уходу за личинками и поиску новых мест для перемещения улья.

Но Ликс и его коллеги нарисовали, как нановирусы — и другие так называемые многочастные вирусы — возможно, развилось в результате мошенничества.

Представьте себе, что у предка нановирусов все восемь генов были упакованы в один вирусный геном. Затем вирус случайно создал неполных мошенников, у которых был только один из генов. Этот мошенник будет процветать, поскольку полнофункциональные вирусы копируют его ген. А если появится второй чит, несущий другой ген, он получит ту же выгоду от использования неповрежденных вирусов.

Когда Ликс и его коллеги построил математическую модель Для этого эволюционного сценария они обнаружили, что вирусы могут легко распадаться на новые читы. Они будут продолжать разрушаться до тех пор, пока не останется ни одного исходного вируса, способного размножаться самостоятельно. Выживание нановирусов теперь может зависеть друг от друга, но только потому, что их предки «нахлебничали» друг у друга. Под фасадом сотрудничества скрывается вирусное мошенничество.

Чтобы разобраться в природе вирусных обществ, потребуются годы исследований. Но разгадка тайны может принести огромную выгоду. Как только ученые поймут социальное поведение вирусов, они смогут настроить вирусы друг против друга.

Поворачивая столы

В 1990-х годах биологи-эволюционисты смогли помочь в разработке противовирусных лекарств. Когда люди с ВИЧ принимали один противовирусный препарат, вирус быстро развил способность уклоняться от него. Но когда вместо этого врачи прописали лекарства, сочетающие в себе три противовирусных препарата, вирусам стало гораздо труднее избежать их всех. Шанс того, что вирус сможет получить мутации, чтобы противостоять всем трем лекарствам, был астрономически мал. В результате коктейли препаратов против ВИЧ остаются эффективными даже сегодня.

Социовирологи сейчас исследуют, сможет ли эволюционная биология снова помочь в борьбе с вирусами. Они ищут уязвимости в способах обмана и взаимодействия вирусов, которые они могут использовать, чтобы остановить распространение инфекции. «Мы рассматриваем это как изменение ситуации с вирусом», — сказал Виньюцци.

Виньюцци и его коллеги проверили эту идею на мышах с вирусом Зика. Они создали неполные вирусы Зика, которые могли безжалостно использовать функциональные. Когда они ввели этих мошенников зараженным мышам, популяция функциональных вирусов внутри животных быстро сократилась. Французская компания Meletios Therapeutics лицензировала вирусы-мошенники Виньюцци и разрабатывает их как потенциальный противовирусный препарат для лечения различных вирусов.

В Нью-Йоркском университете Бен ТенОевер и его коллеги разрабатывают то, что может оказаться еще более эффективным средством защиты от вирусов гриппа. Они пользуются особенностью вирусной биологии: время от времени генетический материал двух вирусов, заражающих одну и ту же клетку, в конечном итоге упаковывается в один новый вирус. Они задавались вопросом, смогут ли они создать вирус-обманщик, который мог бы легко проникнуть в геном функционального вируса гриппа.

Команда Нью-Йоркского университета собрала неполные вирусы из клеток, инфицированных гриппом. Из этой партии они выделили супермошенника, который удивительно хорошо умел внедрять свои гены в полнофункциональные вирусы гриппа. Получившийся гибридный вирус плохо размножался из-за вмешательства мошенника.

Чтобы увидеть, как этот супер-мошенник будет действовать как противовирусное средство, ТенОевер и его коллеги упаковали его в назальный спрей. Они заразили мышей смертельным штаммом гриппа, а затем впрыснули супермошенник в нос животных. Вирус супермошенника настолько хорошо использовал функциональные вирусы и замедлял их репликацию, что мышам удалось вылечиться от гриппа за пару недель. Без помощи супермошенников животные погибли.

Исследователи получили еще лучшие результаты, когда распыляли супермошенники в носы мышей до того, как они заразились. Супермошенники поджидали внутри мышей и атаковали функциональные вирусы гриппа, как только они прибыли.

Затем ТенОевер и его коллеги перешли для своих экспериментов на хорьков. Хорьки заболевают гриппом больше, чем люди: в частности, в отличие от мышей, вирусы гриппа легко передаются от больного хорька к здоровому, находящемуся в соседней клетке. Ученые обнаружили, что назальный спрей быстро снизил количество вирусов гриппа у инфицированных хорьков, так же, как они наблюдали у мышей. Однако учёные были удивлены, когда изучили вирусы, которые инфицированные хорьки передали здоровым животным. Они передавали не только обычные вирусы, но и супер-мошенников, спрятанных внутри их белковых оболочек.

Это открытие открывает заманчивую возможность того, что супермошенники смогут остановить распространение нового штамма гриппа. Если бы люди получали спреи с вирусами-супермошенниками, они могли бы быстро выздороветь от инфекций. И если бы они действительно передали новый штамм вируса другим, они также передали бы супермошенника, чтобы остановить его. «Это нейтрализатор пандемии», — сказал ТенОевер.

По крайней мере, это верно в теории. TenOever потребуется провести клинические испытания на людях, чтобы увидеть, будет ли он работать так же, как на животных. Однако, по его словам, регулирующие органы сомневаются в одобрении такого эксперимента, поскольку он не просто даст людям препарат, который будет действовать на вирусы в их собственном организме, но и препарат, который может распространиться на других, независимо от того, согласны они на это или нет. нет. «Кажется, это поцелуй смерти», — сказал ТенОевер в надежде превратить науку о социальных вирусах в медицину.

Диас-Муньос считает правильным проявлять осторожность в использовании социовирусологии, когда нам еще так много о ней предстоит узнать. Одно дело — создавать лекарства из инертных молекул. Совсем другое – развернуть социальную жизнь вирусов. «Это живая, развивающаяся вещь», — сказал Диас-Муньос.