Клеточное самоуничтожение может быть древним. Но почему? | Журнал Кванта

Поначалу может быть трудно определить, находится ли клетка на грани самоуничтожения.

Похоже, он занимается своими обычными делами: транскрибирует гены и производит белки. Органеллы-электростанции, называемые митохондриями, послушно производят энергию. Но затем митохондрия получает сигнал, и ее обычно спокойные белки объединяют усилия, образуя машину смерти.

Они прорезают камеру с захватывающей дух тщательностью. За считанные часы все, что построила ячейка, лежит в руинах. Все, что осталось, — это несколько пузырьков мембраны.

«Действительно удивительно, насколько быстро и организованно это происходит», — сказал Аврора Недельку, биолог-эволюционист из Университета Нью-Брансуика, изучавший этот процесс в водорослях.

Апоптоз, как этот процесс известен, кажется столь же маловероятным, сколь и насильственным. И все же некоторые клетки подвергаются этой разрушительной, но предсказуемой серии шагов, чтобы намеренно убить себя. Когда биологи впервые наблюдали это, они были шокированы, обнаружив самоиндуцированную смерть среди живых, стремящихся организмов. И хотя оказалось, что апоптоз является жизненно важной творческой силой для многих многоклеточных существ, для данной клетки он совершенно губителен. Как могло развиваться поведение, приводящее к внезапной смерти клетки, не говоря уже о том, чтобы сохраняться?

Молекулярные биологи обнаружили, что инструменты апоптоза на удивление широко распространены. И когда они попытались понять его молекулярный процесс и происхождение, они обнаружили нечто еще более удивительное: апоптоз можно проследить до древних форм запрограммированной гибели клеток, осуществляемой одноклеточными организмами (даже бактериями), которые, по-видимому, развили его. как социальное поведение.

Результаты одного исследования, опубликовано прошлой осеньюпредполагают, что последний общий предок дрожжей и человека — первый эукариот, или клетка, несущая ядро ​​и митохондрии, — уже имел инструменты, необходимые для самоликвидации, около 2 миллиардов лет назад. И другие исследования, в том числе ключевой документ опубликованные в мае прошлого года, указывают на то, что, когда этот организм был жив, запрограммированная клеточная смерть того или иного вида уже существовала миллионы лет.

Некоторые исследователи полагают, что истоки апоптоза, происходящего в наших клетках, могут быть связаны с митохондриями, которые, как ни странно, играют центральную роль в этом процессе. Другие, однако, подозревают, что истоки гибели клеток могут лежать в давней сделке между нашими предками и бактериями. Каким бы ни был путь, новое исследование раскрывает дразнящие доказательства того, что запрограммированная клеточная смерть может быть старше, чем кто-либо предполагал, и более универсальной. Почему жизнь так преследуется смертью?

Когда смерть — это план

В конце 1950-х годов клеточный биолог Ричард Локшин был очарован тем, что происходит с тканями, которые организму больше не нужны. Он работал в лаборатории Гарвардского университета у эксперта по насекомым Кэрролла Уильямса, который приобрел 20,000 XNUMX коконов тутового шелкопряда из Азии; к тому времени, когда они прибыли в лабораторию, их метаморфоза уже началась. Внутри каждого кокона клетки тутового шелкопряда умирали, чтобы существо могло стать шелкопрядом. Локшин задокументировал целенаправленную гибель тканей внутри их тел, которую он назвал «запрограммированной смертью клеток».

Примерно в то же время австралийский патологоанатом Джон Керр обращался под электронным микроскопом к клеткам эмбрионов крыс, чтобы сделать аналогичное открытие. По мере развития эмбриона в структуру тела добавлялись новые клетки. Однако клетки тоже умирали. Это не был несчастный случай и не результат травмы. Эта смерть, которую он назвал «апоптозом», была «активным, по своей сути контролируемым явлением», писал Керр. Планом крысиных эмбрионов была смерть.

Исследователи, наблюдавшие за такой смертью, в конце концов пришли к разумному объяснению. В ходе развития шар из быстро делящихся клеток превращается в нечто с крыльями и усиками или пальцами рук и ног. По пути некоторым из этих клеток приходится уступать дорогу остальным. Даже у взрослых запрограммированная клеточная смерть имела научный смысл. Нездоровые клетки — например, те, которые накапливают повреждения ДНК — должны иметь возможность самоликвидироваться из многоклеточного тела, чтобы они не вызывали дополнительного разрушения клеток вокруг них. Исследователи также обнаружили, что нарушения апоптоза могут привести к заболеванию, что также соответствует действительности. При раке клетка, которая должна была умереть (клетка, в ДНК которой так много ошибок, что она должна была удалиться сама), не погибает. При аутоиммунных и других заболеваниях умирают клетки, которые не должны умирать, и наоборот: клетки, которые должны умирать, не умирают.

Однако эксперты предположили, что этот навык уникален для многоклеточных организмов, тела которых состоят из множества клеток, из-за которых другие клетки могут умереть. Какую пользу мог бы извлечь одноклеточный организм из собственной смерти? Эволюция вряд ли могла бы благоприятствовать поведению, исключающему его носителя из генофонда.

«Кажется, не имело смысла, почему что-то активно убивает себя», — сказал Пьер Дюран, биолог-эволюционист из Университета Витватерсранда в Южной Африке.

Но когда ученые обрисовали эти протоколы смерти более подробно, некоторые начали понимать, что одноклеточные эукариоты обладают схожими инструментами и способностями. В 1997 году группа исследователей под руководством биохимика Кай-Уве Фрелих сообщили о дрожжевых клетках методично разбирая себя — первый известный случай «одноклеточного низшего эукариота», обладающего базовым механизмом запрограммированной гибели клеток. Вскоре ряды существ, известных способностью к самоиндуцированной смерти, пополнились одноклеточными водорослями, протистами и другими грибами.

Пытаясь понять, как организмы могли развить эту способность, биологи столкнулись с другим вопросом: если запрограммированная смерть клеток не возникла вместе с многоклеточностью, то откуда она взялась?

Инструменты для работы

Вот что происходит, когда эукариотическая клетка обрекает себя на смерть.

Сначала приходит сигнал о том, что конец наступил. Если сигнал исходит извне клетки — если окружающие клетки пометили своего соседа на смерть — сигнал поступает на поверхность клетки и связывает рецептор смерти, что запускает апоптоз. Если сигнал поступает изнутри клетки — например, если причиной смерти является повреждение генома — тогда процесс начинается с того, что митохондрии обращаются против клетки-хозяина.

В любом случае вскоре в дело вступают специализированные ферменты. Некоторые факторы апоптоза, такие как каспазы у животных, могут с поразительной быстротой активировать друг друга, превращаясь в рой и разрезая клеточные структуры на ленты. После этого судьба клетки предрешена.

«Есть много путей к гибели клеток», — сказал Л. Аравинд, биолог-эволюционист Национального центра биотехнологической информации. Все они заканчиваются апоптотическими ферментами, а также фрагментами белка и ДНК на месте клетки.

Апоптоз настолько жестко контролируется и так широко практикуется, что трудно не задаться вопросом, откуда возникли его механизмы — как части, составляющие машину, которые, должно быть, появились первыми, так и способы их совместной работы. Именно это любопытство и подтолкнуло Шимона Качановского и Уршула Зеленкевич Польской академии наук в недавней серии экспериментов. Они хотели знать, будут ли функционировать апоптотические белки одного эукариота, если их подключить к апоптотической машине дальнего родственника. Если процесс все еще работает, решили они, то функции ферментов — то, как они разрезают ДНК или активируют другие части механизма — должны были в значительной степени сохраняться в течение длительных периодов времени.

Команда создала дрожжевые химеры, которые имели апоптотические ферменты со всего эукариотического мира: от горчичных растений, слизевиков, людей и паразитов, вызывающих лейшманиоз. Затем исследователи вызвали апоптоз. Они увидели, что многие из этих химер способны реализовать себя независимо от происхождения белков. Более того, «часто сохраняются различные признаки апоптоза», — сказал Качановский, включая разрыв ДНК и конденсацию хроматина в ядре.

Они также задавались вопросом, могут ли бактериальные белки заменить эукариотические белки. Когда они заменили гены-аналоги белков из нескольких бактерий, команда наблюдала запрограммированную смерть у некоторых химер, но не у всех. Это позволяет предположить, что инструменты для самоиндуцированной смерти появились даже раньше, чем у эукариот, пришли к выводу исследователи.

Не все согласны с их интерпретацией. Некоторые из этих белков, особенно те, которые разрезают ДНК и белки, опасны для клетки, сказал Аравинд; клетка может умереть просто из-за повреждения, а не из-за процесса апоптоза.

Тем не менее, Качановский и Зеленкевич считают, что то, что они видят, является настоящей запрограммированной смертью клеток. И одно из их предположений о том, почему бактериальные гены могут работать у эукариот, связано с идеей, которую биологи обсуждали на протяжении десятилетий.

Теория касается митохондрии — органеллы, которая когда-то была свободноживущей бактерией. Это производитель энергии клетки. Он также возникает снова и снова в путях апоптоза. Гвидо Кремер, изучающий роль митохондрий в апоптозе, назвал их «органеллы самоубийства".

«Многие называют его, — сказал Недельку, — главным палачом клеточной смерти».

Работа внутри?

Под микроскопом митохондрия представляет собой симпатичную маленькую штуку: аккуратную лепешку, содержащую лабиринт мембран. Он расщепляет сахара с образованием АТФ, молекулы, энергия которой обеспечивает работу почти всех клеточных процессов. Мы не знаем точно, как она оказалась внутри нас: первоначальная бактерия могла стать добычей нашего одноклеточного предка, а затем избежать пищеварения каким-то загадочным образом. Возможно, это была соседняя клетка, разделившая ресурсы с нашим предком, пока их судьбы не переплелись настолько, что их тела стали одним целым.

Каким бы ни было происхождение митохондрии, она имеет собственный небольшой геном, оставшийся со времен ее независимости. Но многие из его генов переместились в геном хозяина. В 2002 году Аравинд и Юджин Кунин написали знаменательная бумага учитывая идею о том, что эукариоты, возможно, получили некоторые из своих генов апоптоза из митохондрий. Этот небольшой остаток бактерии может быть источником некоторых инструментов, которые эукариотические клетки используют для самоуничтожения.

Гены апоптоза напомнили Качановскому и Зеленкевичу гонку вооружений между хищником и его добычей. В своей новой статье они предположили, что они могут быть пережитками инструментов, разработанных организмом-жертвой, предположительно исходной митохондриальной бактерией, для защиты.

Возможно, попав в организм нашего древнего предка, апоптотические белки стали для митохондрий способом заставить хозяина изменить свое поведение, предполагает гипотеза, собранная Дюраном и Грантом Рэмси, философом науки. в обзоре они опубликовали в июне прошлого года. Или, может быть, они являются остатками способа, которым митохондрии гарантировали, что хозяин не сможет избавиться от него — яда, противоядием от которого обладали только митохондрии. Где-то по пути процесс был захвачен или трансформирован хозяином, и его вариант превратился в собственно апоптоз.

Поиск ответов о происхождении апоптоза эукариот, похоже, привлекает исследователей глубже в мир бактерий. Фактически, какое-то чудо могут ли ответы заключаться в том, почему одноклеточные организмы лишают себя жизни. Если какая-то форма запрограммированной клеточной смерти старше многоклеточной жизни – даже старше, чем у эукариот – то, возможно, понимание того, почему это происходит в организмах, у которых нет тел, приносящих пользу, и митохондрий, ускоряющих этот процесс, может объяснить, как все это началось.

На благо какого-то целого

Вот одна из причин, по которой одноклеточный организм может решить умереть: помочь своим соседям.

В 2000-х годах, когда Дюран работал постдокторантом в Университете Аризоны, во время своей работы он обнаружил нечто интригующее. эксперимент с одноклеточными эукариотическими водорослями. Когда он кормил водоросли остатками их собратьев, умерших в результате запрограммированной гибели клеток, живые клетки процветали. Но когда он скормил им останки насильственно убитых родственников, рост водорослей замедлился.

Запрограммированная смерть клеток, по-видимому, создавала полезные ресурсы из мертвых частей. Однако, как он обнаружил, этот процесс может принести пользу только родственникам мертвых водорослей. «На самом деле это было вредно для представителей других видов», — сказал Дюран. В 2022 году еще одна исследовательская группа подтвердил вывод в другой водоросли.

Результаты, возможно, объясняют, как гибель клеток может развиваться у одноклеточных существ. Если организм окружен родственниками, то его смерть может обеспечить питание и, следовательно, способствовать выживанию его родственников. Это создает возможность для естественного отбора выбирать инструменты для самоиндуцированной смерти.

Бактерии тоже одноклеточные и могут жить среди своих собратьев. Могут ли они умереть ради какого-то большего блага? Есть намеки, что в правильных условияхБактерии, зараженные вирусом, могут убить себя, чтобы остановить распространение болезни. Эти открытия изменили взгляды исследователей на запрограммированную смерть клеток, и Аравинд недавно обнаружил еще одна часть головоломки.

Он включает в себя белковые области, называемые НАХТ-домены, которые появляются в некоторых белках апоптоза животных. Домены NACHT также существуют у бактерий. Фактически, в дикой природе микробы, имеющие наибольшее количество доменов NACHT, иногда ведут образ жизни, очень похожий на многоклеточную жизнь, говорит Аравинд. Они растут колониями, что делает их особенно уязвимыми для заражения и особенно выгодными от самопожертвования друг друга.

Коллега Аравинда Аарон Уайтли и его лаборатория в Университете Колорадо, и его лаборатория, оборудованная E. палочки с доменами NACHT и выращивал их в пробирках. Затем они заразили клетки вирусами. Поразительно, но они обнаружили, что белки, несущие NACHT, необходимы для запуска формы запрограммированной гибели клеток, при этом инфицированные клетки убивают себя так быстро, что вирусы не могут размножаться. Их жертва может защитить окружающих от инфекции, сказал Аравинд.

По словам Аравинда, эти сохранившиеся домены рассказывают историю апоптотического происхождения. «У некоторых бактерий уже был готовый аппарат гибели клеток», — сказал он. Затем, в какой-то момент, некоторые линии эукариотических клеток подхватили этот набор инструментов, который в конечном итоге наделил клетки многоклеточных организмов возможностью умирать ради всеобщего блага.

Он больше не верит, что данные указывают на то, что митохондрии являются единственным бактериальным источником белков апоптоза. По его словам, митохондрия является основным бактериальным остатком, все еще живущим в большинстве эукариотических клеток, и 25 лет назад она была логичным кандидатом на роль этих загадочных генов. Однако спустя годы стало ясно еще кое-что: митохондрия, вероятно, была не одна.

Бактерии в нас

Эукариотические геномы, как постепенно поняли исследователи, несут в себе множество следов бактериальных генов, остатков молчаливого шествия других существ, оставивших на нас свои следы. Возможно, они были симбионтами, такими как митохондрии. вошел и вышел различных эукариотических линий, оставив после себя гены. «Теперь мы должны осознать, что такая ситуация, вероятно, сохранялась на протяжении всей эволюции эукариот», — сказал Аравинд.

Гены, участвующие в апоптозе, возможно, произошли от бывших партнеров по симбиозу, которые впоследствии ушли. Или они могут быть результатом горизонтального переноса генов — процесса, который когда-то считался редким, а теперь считается относительно распространенным, — когда гены могут прыгать из одного организма в другой посредством процессов, которые все еще разрабатывается. Пакеты полезных генов могут перемещаться между царствами жизни и сохраняться в новых организмах, если польза от этого будет достаточно велика.

Одним из таких преимуществ, как ни странно, является запрограммированное самоуничтожение.

Все это важно, поскольку подчеркивает запутанную реальность, лежащую в основе бойкой фразы «выживает сильнейший». Эволюция действует удивительным образом, и у генов много целей. Однако становится яснее, что своего рода примитивная коллективность – а вместе с ней и организованное самопожертвование живых существ – существовала, возможно, миллиарды лет, прежде чем возникла многоклеточная жизнь. Возможно, по мере того, как ученые продолжат собирать воедино причины гибели клеток, мы найдем более широкое представление о том, для чего нужны смерть и жизнь.