Это исследование долголетия среди 5 видов нашло новый путь к обращению вспять старения

Молекулярный механизм нашего тела ломается с возрастом.

ДНК накапливает мутации. Их защитные концы разрушаются. Митохондрии, энергетическая фабрика клетки, дают сбои и разрушаются. Иммунная система выходит из строя. Резервный пул стволовых клеток истощается, в то время как некоторые зрелые клетки входят в зомбиподобное состояние, извергая токсичные химические вещества в окружающую среду.

Картина звучит ужасно, но это не все плохие новости. Старение — сложная головоломка. Находя отдельные фрагменты, ученые могут составить полную картину того, как и почему мы стареем, и разработать новые способы предотвращения возрастных симптомов.

Некоторый успех уже есть. Сенолитики — препараты, убивающие клетки-зомби.уже проходят клинические испытания. Частичное перепрограммирование, который стирает идентичность клетки и возвращает ее обратно в состояние, подобное стволовой клетке, набирает обороты как многообещающее альтернативное лечение, и это одна из самых горячих инвестиций в долголетие в Силиконовой долине.

Новое исследование in природа выследил еще одну часть стареющей головоломки. В пяти видах по эволюционной шкале — червях, мухах, мышах, крысах и людях — команда отточила критический молекулярный процесс, который питает каждую клетку внутри тела и деградирует с возрастом.

Процесс, называемый транскрипцией, является первым шагом в превращении нашего генетического материала в белки. Здесь буквы ДНК перерабатываются в «посланника» под названием РНК, который затем переносит информацию в другие части клетки для производства белков.

Ученые давно подозревали, что транскрипция может нарушаться со старением, но новое исследование предлагает доказательства того, что это не так. У всех пяти протестированных видов по мере взросления организма процесс неожиданно ускорялся. Но, как и при попытке печатать быстрее с завязанными глазами, частота ошибок также резко возросла.

Есть исправление. Используя два вмешательства, которые, как известно, увеличивают продолжительность жизни, команда смогла замедлить транскрипцию у нескольких видов, включая мышей. Генетические мутации, обратившие небрежную транскрипцию, также увеличили продолжительность жизни червей и плодовых мушек и повысили способность клеток человека делиться и расти.

Новый признак старения вряд ли готов к испытаниям на людях. Но «это открывает действительно фундаментальную новую область понимания того, как и почему мы стареем». — сказал Доктор Линдси Ву из Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, которая не участвовала в исследовании.

Генетический редактор

Превращение нашей генетической схемы в белки — это двухэтапный процесс.

Сначала четыре буквы ДНК — А, Т, С и G — транскрибируются в РНК. РНК, также состоящая из четырех букв, в основном представляет собой молекулярные ноты, которые могут проскальзывать сквозь ограниченное пространство ДНК и доставлять сообщения на клеточную фабрику по производству белков. Там РНК переводится на язык белков.

Первый шаг — превращение ДНК в РНК — сложнее, чем кажется. Для экономии места ДНК плотно обернута вокруг группы белков, называемых гистонами, как бекон вокруг восьми стеблей спаржи. Это эффективно «скрывает» генетическую информацию, делая невозможным чтение клеткой.

Нужна целая деревня белковых помощников, чтобы размотать ДНК и подготовить ее к транскрипции. Но звездой является Pol II (РНК-полимераза II), гигантский мультикомплекс, который перемещается по цепи ДНК, помогая ей трансформироваться в раннюю версию РНК, метко названную пре-РНК.

Подобно словесному предложению, пре-РНК затем копируется в более содержательные последовательности для построения белков, этот процесс называется сплайсингом. Pol II наблюдает за всем процессом, следя за тем, чтобы сотни тысяч РНК были созданы идеально.

Однако с возрастом этот процесс ухудшается. Никто не понял, почему.

Новое исследование спросило: почему бы не отточить звезду шоу транскрипции?

Охватывающие виды

При расшифровке признаков старения есть камень преткновения: потенциальная зацепка может относиться только к одному виду.

Новое исследование решило проблему, изучив пять видов. Используя метод, называемый секвенированием РНК, они зафиксировали скорость Pol II, когда он прокатывался по ДНК червей, плодовых мушек, мышей, крыс и человеческих клеток в разном возрасте. Человеческие образцы варьировались от 21 до 70 лет, а также две «бессмертные» культивированные клеточные линии.

Для еще более полного представления команда протестировала образцы из нескольких органов, включая мозг, печень, почки и кровь.

Результаты оказались неожиданными. Хотя у каждого вида был свой собственный «почерк скорости» Pol II, тенденция была одинаковой: Poll II ускорялся у разных видов с возрастом в каждой исследованной ткани. Точный ген или ткань не имели значения. Возрастные изменения охватили примерно 200 различных генов у разных видов. Ускорение Pol II оказалось не локальным изменением, а универсальным маркером старения.

Однако со скоростью появлялись ошибки. Сплайсинг, который редактирует пре-РНК, требует, чтобы скорость Pol II находилась в зоне Златовласки. Авторы объяснили, что увеличение скорости повышает риск плохих переводов, что в предыдущих исследованиях «ассоциировалось с пожилым возрастом и сокращением продолжительности жизни».

«Увеличение скорости Pol II может привести к большему количеству ошибок транскрипции, потому что корректорская способность Pol II подвергается сомнению», — сказали они.

Повернуть время вспять

Если Pol II в овердрайве способствует старению, можем ли мы замедлить его и, в свою очередь, бороться со старением?

В одном тесте команда использовала два хорошо известных метода замедления старения: ингибирование передачи сигналов инсулина и ограничение калорийности. У червей, мух и мышей генетические нарушения пути восприятия инсулина замедляли темп Пол II. Посадка мышей на диету в раннем взрослом и среднем возрасте — но не в старости — также затормозила Пол II.

Еще один тест, направленный на ответ на главный вопрос: способствует ли ускорение Pol II старению? Здесь команда отследила полчище генно-инженерных червей и плодовых мушек с мутациями, которые снижают их скорость Pol II. По сравнению с немутантами оба сконструированных штамма продлили свою жизнь на 10–20 процентов.

Однако, когда команда использовала CRISPR-Cas9 для реверсии мутаций Pol II у червей, продолжительность их жизни сократилась и сравнялась с аналогами дикого типа. Авторы объяснили, что Pol II является причиной старения.

Почему?

Углубившись в механизм транскрипции, команда нашла один ответ. Помните: ДНК завернута в пучки бекона и спаржи, известные с научной точки зрения как нуклеосомы. Сравнивая клетки пупочной вены человека и клетки легких, ученые обнаружили, что по мере старения клеток пучки медленно раскручиваются и распадаются. Это значительно облегчает скольжение Pol II по цепи ДНК, что, в свою очередь, вызывает повышение скорости транскрипции.

Для дальнейшего тестирования своей теории команда генетически вставила два типа гистоновых белков — часть спаржевого пучка нуклеосом — для образования большего количества нуклеосом в клетках человека в чашках Петри. Это, в свою очередь, создало дополнительные «лежачие полицейские» для Pol II и замедлило его.

Это сработало. Клетки с дополнительными гистоновыми белками имели меньше шансов превратиться в зомби-стареющие клетки. У плодовых мушек, популярной модели для исследования долголетия, генетическая подстройка значительно увеличила их продолжительность жизни.

Хотя это еще очень рано, результаты являются отличной новостью для потенциального поиска нового класса антивозрастных препаратов. Pol II был широко исследован в терапии рака, при этом несколько лекарств уже протестированы и одобрены, что дает возможность повторно использовать лекарства для исследований долголетия.

«Вместе представленные здесь данные раскрывают молекулярный механизм, способствующий старению, и служат средством для оценки точности клеточного механизма во время старения и болезней», — сказали ученые.

Изображение Фото: Дэвид Бушнелл, Кен Вестовер и Роджер Корнберг, Стэнфордский университет/галерея изображений NIH

• SEO-контент и PR-распределение. Получите усиление сегодня.
• Платоблокчейн. Интеллект метавселенной Web3. Расширение знаний. Доступ здесь.
• Чеканка будущего с Эдриенн Эшли. Доступ здесь.
• Источник: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/