Duo, ki ubija raka, lovi in ​​uničuje tumorje s presenetljivo pripravljenostjo

Bakterije se morda zdijo čuden zaveznik v boju proti raku.

Toda v novi študiji so bile gensko spremenjene bakterije del skupne terapije za zmanjšanje tumorjev. Pri miših z rakom krvi, dojk ali debelega črevesa so bakterije delovale kot vodilni svetilniki za njihove partnerje – modificirane celice T –, ko sta iskala in uničila tumorske celice.

CAR T – ime za terapije, ki uporabljajo te celice T, ki uničujejo raka – je transformativen pristop. Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) je leta 2017 prvič odobrila vrsto smrtonosne levkemije, zdaj pa obstajajo šest tretmajev na voljo za več vrst krvnega raka.

Poimenoval "živa droga« pionirskega raziskovalca dr. Carla Junea z Univerze v Pennsylvaniji, CAR T začenja prevzemati avtoimunske bolezni, srčne poškodbein težave z jetri. Pripravljen je tudi, da izbriše starajoče se "zombi celice", povezane s starostnimi boleznimi in boj proti virusu HIV in druge virusne okužbe.

Kljub svoji obljubi pa CAR T omahne, če ga primerjamo s trdnimi tumorji – ki predstavljajo približno 90 odstotkov vseh rakov.

"Vsaka vrsta tumorja ima svoje majhne načine, kako se izogniti imunskemu sistemu," je dejal junija prej v Penn Medicine Novos. "Torej ne bo ene same srebrne terapije CAR T, ki bi ciljala na vse vrste tumorjev."

Presenetljivo je, da lahko bakterije povzročijo, da June ponovno premisli - novi pristop ima potencial kot univerzalno zdravljenje za vse vrste solidnih tumorjev. Ko so jih dali mišim, so se spremenjene žuželke vkopale globoko v jedra tumorjev in takoj izločile sintetično »oznako«, da bi pritegnile bližnje vojake CAR T. Molekularna oznaka se prilepi samo na regije, ki neposredno obdajajo tumor, in varuje zdrave celice pred napadi CAR T.

Ustvarjene bakterije bi se lahko teoretično infiltrirale tudi v druge vrste solidnih tumorjev, vključno s "zahrbtnimi", na katere je težko ciljati s konvencionalnimi terapijami. Nova metoda, imenovana ProCAR – s probiotiki vodene celice CAR T – združuje bakterije in celice T v elektrarno za boj proti raku.

Predstavlja "uporabnost inženirskih bakterij kot nove izboljšave CAR T celične terapije," je dejal Eric Bressler in dr. Wilson Wong z bostonske univerze, ki nista bila vključena v študijo.

Double Tap

Počakaj, kaj je spet CAR T?

Na kratko, terapije CAR T uporabljajo celice T, ki so bile gensko spremenjene za povečanje njihovih obstoječih sposobnosti. Celice T so že naravno rojene ubijalke, ki lovijo in uničujejo viruse, bakterije in raka v našem telesu. Uporabljajo celične "kremplje", da zgrabijo posebne beljakovine na površini ciljnih celic - imenovane antigeni - brez poškodb bližnjih zdravih celic.

Toda rakave celice so zapleteni sovražniki. Njihovi antigeni hitro mutirajo, da bi se izognili nadzoru in napadom celic T. Terapija CAR T preglasi to obrambo z inženiringom celic T, da bolje iščejo in uničijo svoje tarče.

Postopek običajno poteka takole. T celice se ekstrahirajo pri odvzemu krvi. Znanstveniki nato vstavijo gene v celice, da ustvarijo nov proteinski "krempelj", ki se oprime specifičnega antigena. Te spremenjene celice se vrnejo nazaj v pacientovo telo, kjer lovijo ta antigen in uničijo ciljno celico. Nedavno delo raziskuje tudi neposredno urejanje celic T v telesu.

CAR T je naredil čudeže pri krvnih rakih, ki jih prej ni bilo mogoče zdraviti. Toda solidni tumorji so druga zgodba.

Velik problem je ciljanje. Veliko krvnih rakov ima univerzalni antigen, ki signalizira "sem rakav", zaradi česar je razmeroma enostavno ustvariti celice CAR T, da jih najdejo.

Nasprotno pa imajo trdni tumorji široko paleto antigenov – mnogi od njih so prisotni tudi v normalnih tkivih – kar zmanjšuje učinkovitost celic CAR T in povečuje možnosti za smrtonosne stranske učinke. Še huje, rakave celice črpajo lepilu podobne beljakovine, ki gradijo zaščitni ščit okoli raka. Pregrada, imenovana tumorsko mikrookolje, je zelo strupena za celice CAR T. Njegove nizke ravni kisika zlahka uničijo membrane celic CAR T. Tako kot počeni baloni celice razlijejo svojo vsebino v okolico, kar povzroči vnetje.

Kaj lahko preživi to tumorsko puščavo? Bakterije.

Univerzalni antigen

Nova študija je bakterije spremenila v trojanske konje, ki se lahko teoretično infiltrirajo v kateri koli soliden tumor. Izbrana bakterija, sev E. coli, je že uporabljen za lajšanje težav s prebavili in presnovo. Enostavno jih je genetsko reprogramirati in lahko sprostijo biološko koristno obremenitev v jedra tumorjev, zaradi česar so popolni kandidati za »označevanje« raka pri CAR T.

Za oblikovanje oznak je ekipa izdelala proteinski antigen, ki se lahko zasidra na komponente v tumorju in sveti fluorescentno zeleno. Zaradi tumorjev, prevlečenih s tem oblikovalskim antigenom, jih je enostavno opaziti in so ranljivi za celice CAR T, ki so jih uničile.

Ekipa je nato genetsko reprogramirala bakterije, da sprostijo svoj antigenski tovor, ko dosežejo tumorsko mikrookolje.

Kot dokaz koncepta je sistem tag-team zmanjšal rast raka in povečal preživetje pri miših z agresivnim krvnim rakom. Zdravljenja s probiotiki z nefunkcionalno oznako niso pomagala. Zdravljene miši so veselo preživele svoj dan in ohranile zdravo telesno težo, medtem ko so se njihovi tumorji zmanjšali. Ustvarjene bakterije so se v bližini tumorjev zadrževale vsaj dva tedna.

Nadaljnji testi pri miših z rakom debelega črevesa so pokazali podobno pozitivne rezultate. Odmerek bakterij, ki sta mu sledila dva odmerka celic CAR T, je 22 dni po zdravljenju štirikrat zmanjšal velikost tumorja.

Še ena noga gor

Sistem je deloval, a ekipa ni bila zadovoljna. Količina proizvedenega antigena je odvisna od rasti bakterij, zaradi česar se učinkovitost oznake spreminja in spreminja z bakterijsko populacijo.

Da bi spodbudili sistem, je ekipa bakterijam dodala še eno genetsko vezje, ki jim je omogočilo sproščanje kemikalije, ki privablja celice CAR T. Izboljšana metoda je zmanjšala tumorje pri miših z rakom dojke po dveh injekcijah v krvni obtok.

"Kombinacija prednosti bakterij, ki vodijo tumor, in celic CAR-T zagotavlja novo strategijo za prepoznavanje tumorjev, kar gradi temelje za inženirske skupnosti živih terapij," je dejal avtorica študije Rosa Vincent z univerze Columbia.

Strategija bi lahko bila še posebej močna pri tumorjih brez očitnih antigenov. Vendar pa bo povečanje strategije zahtevalo nekaj truda. Rak pri ljudeh ima premer približno 0.8 palca – približno tri četrtine četrtine.

Čeprav je nizka ocena za več vrst raka, je to še vedno "20- do 40-krat večje od mišjih tumorjev v tej študiji," sta povedala Bressier in Wong. Nadaljnje študije bodo morale raziskati, kako dobro se sintetični antigen razprši v vedno večjih rakih.

Varnost je še ena skrb. V primerjavi z mišmi smo ljudje bolj občutljivi na potencialne toksine, ki jih proizvajajo bakterije. Temelji na prejšnjih kliničnih preskušanj z inženirskimi bakterijami je rešitev morda več genskega inženiringa za dušenje genov, povezanih s toksini.

"Medtem ko smo še vedno v raziskovalni fazi," bi lahko rezultati "odprli nove poti za zdravljenje raka," je dejal avtor študije dr. Tal Danino.

Avtorstvo slike: obarvana slika celice T z vrstičnega elektronskega mikroskopa / NIAID

• Distribucija vsebine in PR s pomočjo SEO. Okrepite se še danes.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Opolnomočite se. Dostopite tukaj.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Razširjeno znanje. Dostopite tukaj.
• PlatoESG. Ogljik, CleanTech, Energija, Okolje, sončna energija, Ravnanje z odpadki. Dostopite tukaj.
• PlatoHealth. Obveščanje o biotehnologiji in kliničnih preskušanjih. Dostopite tukaj.
• vir: https://singularityhub.com/2023/10/17/cancer-killing-duo-hunts-down-and-destroys-tumors-with-surprising-alacrity/