Kvantificiranje tveganja bolezni z uporabo genomike: nova paradigma

Peter Donnelly je profesor statističnih znanosti na Univerzi v Oxfordu in izvršni direktor podjetja Genomics PLC, ki uporablja obsežne človeške genetske podatke za informiranje o zdravstvenem varstvu in odkrivanju zdravil. V tem intervjuju je Lauren Richardson, in a16z generalni partner Vineeta Agarwala razpravljali o konceptu poligenskih rezultatov tveganja z in kako nam to omogoča količinsko opredelitev, koliko vaša osebna genetska konfiguracija kot celota vpliva na tveganje za bolezen.

Raziskujejo, kako naše poglobljeno razumevanje genetskih komponent običajnih bolezni, kot so sladkorna bolezen, bolezni srca in rak, pomaga opolnomočiti premik od „bolniške oskrbe“ do obvladovanja tveganja in preventivne medicine. Toda najprej se pogovor začne z razlago o tem, kako so se razmišljanja genetikov o osnovi bolezni spremenila zaradi tehnološkega napredka, zaradi katerega je sekvenciranje genoma cenejše in hitrejše.

Opomba: Ta intervju je bil prvotno objavljen kot epizoda Bio Eats World. Prepis je bil zaradi jasnosti rahlo urejen. Lahko poslušate celotno epizodo tukaj.

---

PETER DONNELLY: Torej, že dolgo vemo, da je genetika vpletena v dovzetnost za človeške bolezni. In kar se tega tiče, obstaja vrsta bolezni. Na enem koncu spektra so nekatere bolezni, pri katerih je vsa zgodba genetika. Če v nekaterih primerih podedujete eno ali dve mutirani ali nepravilni različici gena, zagotovo zbolite. cistična fibroza je primer, Huntingtonova bolezen je primer. Običajno gre za resne bolezni, vendar so posamezno zelo redke. 

Potem so na drugem koncu spektra vse pogoste kronične bolezni, vsi pogosti raki, pri katerih obstajajo drugi dejavniki tveganja, ki so pogosto povezani z našim življenjskim slogom ali okoljem. Za te bolezni je v približno zadnjih 20 letih prišlo do eksplozije v našem znanju in našem razumevanju, kako genetika vpliva na to. Izvedeli smo, da veliko, veliko delov našega genoma vpliva na tveganje za te bolezni, vendar v majhni meri. Ne gre za to, da obstaja en sam gen za bolezni srca ali en sam gen za sladkorna bolezen. Namesto tega na tisoče, desettisoče ali morda celo stotisoče mest v našem genomu vpliva na tveganje za določeno bolezen. 

VINEETA AGARWALA: Torej, ena slika, ki jo rada uporabljam, ko razlagam ta koncept, je lik iz video igre, ki koraka skozi genom in ima s seboj prevleko za blazino. In vsakič, ko obišče spletno mesto z različico, kjer bi lahko imeli, recimo A ali T, bo včasih A dejavnik tveganja. In tako on pobere kamen in ga položi v prevleko za blazino ter nato koraka po celotnem genomu. Vsakič, ko naletite na rizično mesto, poberete en [kamen] in tako korakate skozi celoten genom. 

Na koncu je prevleka vsakega pacienta, če hočete, polna drugačnega bremena kamnov genetskega tveganja. Toda če pogledate celotno populacijo, si vsi delimo veliko istih kamnov v svoji vreči tveganja. In tako imamo veliko skupnega prekrivanja v naših dejavnikih tveganja in poteh, po katerih pridemo do določenega izida bolezni, kot je sladkorna bolezen, vendar imamo vsi različne količine in različne mešanice in mešanice tega profila tveganja.

Če pogledamo nazaj, je res težko razložiti tako pogosto bolezen z zelo veliko zbirko redkih mutacij.

PETER: Mislim, da je to zelo koristen vizualni prikaz, Vineeta. K temu bi dodal dve stvari, da verjetno mislimo na zrna peska ali kamenčkov, ker jih je ogromno.

VINEETA: Da. Ker jih je na milijone.

PETER: Druga stvar, ki jo je treba povedati, je, da bi včasih mali lik iz videoigre prišel do takšne različice zmanjšano tveganje, torej bi vzeli kamenček. Nekateri od nas bodo torej imeli večjo obremenitev za to specifično bolezen, ker imamo precej več teh variant, ki imajo majhno povečanje učinka kot tiste, ki zmanjšajo, in nekateri od nas bodo imeli nizko obremenitev za to bolezen, ker Imamo precej več tistih, ki zmanjšujejo tveganje, zato [moramo] vzeti kamenčke iz vreče.

VINEETA: Toda v bistvu za tiste med nami, ki na koncu zbolimo za sladkorno boleznijo, je večina naših dejavnikov tveganja verjetno najdena v vrečah drugih ljudi. In zato, če imava oba s Petrom sladkorno bolezen, je še vedno verjetno, da se bova dejansko odzvala na ista zdravila, kar je s kliničnega vidika super.

LAUREN RICHARDSON: Razumem. Torej je skupnost teh različic in skupni način, na katerega jih kopičimo, tisto, kar vodi do tega, da lahko zdravimo bolezen po določeni poti in da je ta učinkovita.

Človek se nekoliko zamišljeno ozre nazaj na tiste dni, ker so zdaj skoraj 100,000 različic na različnih mestih v našem genomu, ki so posamezno povezana s tveganjem.

PETER: To je res dobra točka. Vse različice, ki prispevajo k tveganjem, so vse posamično pogoste. Veste, govorimo o A ali T na nekem mestu v genomu in morda ima 30 % [ljudi] A in 70 % T. Torej sta oba zelo razširjena v populaciji. Ni kot na drugem koncu spektra, kjer obstajajo zelo redke različice, ki imajo velik vpliv na posameznika. To so običajne različice, ki imajo majhen učinek.

Premik od ene različice, ene bolezni

VINEETA: Mislim, da je vredno omeniti, da ta celotna hipoteza, da dejansko pogoste različice pojasnjujejo večino pogostih bolezni, zdaj zveni očitno vendar je bil še pred nekaj desetletji precej kontroverzen. Ljudje so bili prepričani, da lahko le mutacije redkih bolezni povzročijo dovolj velike učinke, da povzročijo bolezen. Misel je bila, da je treba mutacije, ki povzročajo bolezen, evolucijsko selekcionirati in bi zato morale biti v populaciji redke. Torej, ko pogledamo bolezen, kot je sladkorna bolezen ali srčna bolezen, veš, bog, bolje bi bilo, da bi lahko našli veliko zbirko redkih mutacij, ki posamično povzročijo bolezen pri različnih ljudeh.

Če pogledamo nazaj, je res težko razložiti tako pogosto bolezen z zelo veliko zbirko redkih mutacij. Namesto tega smo se zdaj s številnimi velikimi statističnimi študijami naučili, da je vključenih toliko mest v genomu, vendar je bil to resnično pomemben korak naprej, ki je temeljil na podatkih.

PETER: Ja. Ljudje že 15 ali 20 let poskušajo identificirati genetske različice, ki so povezane s tveganjem za pogoste bolezni. In [nismo našli veliko], razen določenih genov, ki sodelujejo pri delovanju imunskega sistema, ali morda nekaj primerov posameznih genetskih variant, ki so vplivale na tveganje za običajne bolezni. 

Nato smo lahko naredili študije drugačne vrste in v drugačnem obsegu, tako imenovane asociacijske študije celotnega genoma. [Tukaj] pogledate veliko število ljudi, ki imajo bolezen, in veliko število ljudi, ki je nimajo, in jih merite na, recimo, pol milijona položajev v njihovem genomu. Samo poiščite mesta med tistimi pol milijona, ki se razlikujejo po pogostnosti med bolnimi in zdravimi ljudmi, ker če je zaradi ene od teh različic bolj verjetno, da bo nekdo zbolel – da bo v našem primeru razvil, recimo, srčno bolezen – potem je bo pogostejša pri ljudeh s srčnimi boleznimi.

Že dolgo vemo, da je genetika del tveganja za to. Zdaj imamo način, kako to količinsko opredeliti, in lahko izmerimo učinek.

Tako smo jih lahko prvič naredili v velikem obsegu pred približno 15 leti. To je bil izjemen čas na tem področju, saj smo po dolgih letih poskusov in nismo prišli skoraj nikamor nenadoma našli približno 15 ali 20 variant za 7 pogostih bolezni. Človek se nekoliko zamišljeno ozre nazaj na tiste dni, ker so zdaj skoraj 100,000 različic na različnih mestih v našem genomu, ki so posamezno povezana s tveganjem. Toda v zgodnjih dneh, ko nismo prišli nikamor, smo jih nenadoma lahko našli in kot je rekel Vineeta, so običajne različice.

VINEETA: Zdaj iz teh študij vemo velikost kamenčka na vsakem položaju, ker nam te študije povedo, kakšen je učinek določene mutacije na tveganje za določeno bolezen. Torej, zdaj smo teh sto tisoč mest označili s točno težo kamna, ki bi ga pobrali, če bi izvajali pohod genoma, o katerem smo govorili.

LAUREN: Ja. Gre le za drugačen način razmišljanja o različicah v nasprotju z razmišljanjem: "To je edina različica, ki povzroča bolezen." To prispeva k našemu kumulativnemu znanju o tem, kako veliko število variant prispeva k našemu tveganju za nastanek bolezni. 

Oblika sodobne klinične genetike

LAUREN: Zdaj, ko smo govorili o tem, kako zapletena in težko razkrita je človeška genetika, se pogovorimo o tem, kaj imamo za genetske teste na kliniki in za kaj se danes uporabljajo.

PETER: Torej, genetsko testiranje je danes le na koncu spektra, kjer obstajajo genetske različice, ki imajo zelo velike učinke. Obstajajo primeri, ko vemo, da obstajajo določeni geni ali posebne različice, ki močno vplivajo na posameznikovo tveganje. To so bodisi primeri, ko je nekdo že resno bolan in poskušamo ugotoviti, kaj povzroča to, ali primeri, ko družinska anamneza bolezni kaže, da bi morda obstajala ena od teh mutacij, ki močno vpliva na družino, zato poskušamo in preverite gen pri določenem posamezniku, da boste bolje razumeli njegovo tveganje. 

Primer bi bilo testiranje genov BRCA1 ali BRCA2, kjer ima določena vrsta mutacije velik vpliv na tveganje za raka dojke pri ženskah. Tveganje za povprečno žensko je nekaj več kot 10 % vseživljenjsko, pri mutaciji BRCA pa je lahko 50 %, 60 % ali celo 80 % življenjsko tveganje. Torej obstaja veliko primerov, za katere vemo, da obstajajo geni, na katere imajo mutacije velik vpliv, in večina trenutnih genetskih testiranj je okoli njih.

VINEETA: Rekel bi, da se je to rodilo celo na poti kliničnega usposabljanja za današnjo klinično genetiko. Seveda je v ZDA usposabljanje na področju klinične genetike v bistvu potovanje po klinikah za zelo redke bolezni, kjer gre za mlade otroke z motnjami v razvoju, bolnike s podedovanimi redkimi kardiomiopatijami. 

To je v središču pozornosti, ker tam danes v klinični praksi udobno uporabljamo genetsko testiranje. Ni pri pogostih boleznih, čeprav zdaj razumemo, da je morda več kot polovica tveganja za številne pogoste bolezni dejansko podedovana, vendar ne ustreza temu izvirnemu modelu ene različice, ene bolezni.

Zdaj, v razumni različici sveta, če bi vedeli za te rezultate, bi počeli nekaj zelo drugačnega.

LAUREN: Prav. Torej, tisto, za kar danes uporabljamo genetsko testiranje, je iskanje redkih mutacij, ki povzročajo velik učinek, vendar to ni večina tega, kako genetika vpliva na naše tveganje za bolezen. Namesto tega je to združevanje običajnih variant, ki se vse seštejejo in vplivajo na tveganje za našo bolezen. Torej, kako zdaj razmišljamo o prepiranju in reševanju te zapletenosti človeške genetike v koristne informacije za bolnike in zdravnike?

PETER: Že dolgo vemo, da je genetika del tveganja za to. Zdaj imamo način, kako to količinsko opredeliti, in lahko izmerimo učinek. Torej v analogiji z nekom, ki hodi z vrečo in pobira kamenčke ali koščke peska, lahko ugotovimo, kje so pomembni položaji, kako velik je kamenček, ki ga dodajate ali jemljete iz vreče, in da bodo na koncu z vrečo določene teže. Številčne stvari imenujemo poligenska ocena tveganja. Samo učinkovito sešteva učinke teh milijonov ali več položajev v genomu.

VINEETA: ponderirana vsota.

PETER: Ja. Za posameznika, za določeno bolezen, lahko dobite oceno poligenskega tveganja. Če smo to naredili za veliko posameznikov v populaciji, dobimo razpon rezultatov. Nekateri posamezniki bi bili na višji ravni, ker preprosto dobijo več variant, ki povečajo njihovo tveganje, nekateri pa bi bili na nižji ravni. 

Šele v zadnjih nekaj letih smo lahko odkrili dovolj teh različic, da smo vedeli, katere so, in pogledali vpliv teh rezultatov v velikih kohortah ter rekli: »V redu. Recimo, da vem, kje ste na tem razponu rezultatov, kolikšna je razlika pri tej bolezni?« Izkazalo se je, da ima veliko razliko. Če vzamete na primer raka dojke, če odmislite gene BRCA, kjer imajo mutacije velik vpliv na žensko. Če izračunate to poligensko oceno tveganja, bi imela ženska v sredini porazdelitve vseživljenjsko tveganje za raka dojke morda 10 % ali 11 %.

V klinični medicini že stratificiramo bolnike glede na tveganje z uporabo različnih orodij, vendar nismo imeli dobrega načina za dodajanje genetske komponente v ocene, ki jih že uporabljamo. In zdaj imamo tako.

Ženske v prvih nekaj odstotkih po tem rezultatu, tiste, ki imajo precej več nekoristnih variant raka na dojki, je njihovo življenjsko tveganje več kot 35%, zato so izpostavljeni približno trikratnemu tveganju v primerjavi s povprečjem. V drugi smeri pa imajo ženske v spodnjih nekaj odstotkih življenjsko tveganje, ki znaša približno 3 %. Med različnimi ženskami so torej precej velike razlike. 

Na to lahko pogledate drugače in gledate z vidika starosti. Ženska v prvih nekaj odstotkih ima enako tveganje za raka dojke v svojih zgodnjih 40-ih kot tipična ženska v svojih zgodnjih do srednjih 50-ih. V Združenem kraljestvu vsem ženskam, starim 50 let, nudimo presejalni pregled za raka dojke z mamografijo.

Zdaj, v razumni različici sveta, če bi vedeli za te rezultate, bi počeli nekaj zelo drugačnega.

Izbrali bi ženske, ki so na [50-letni] ravni tveganja, ko so stare 40 let, in bi jih pregledali prej in verjetno pogosteje. Pri ženskah z manjšim tveganjem bi verjetno presejali malo manj pogosto in bi s presejanjem začeli pozneje. Zdaj lahko to storimo za veliko, veliko bolezni. Imamo priložnost, da to poskusimo uporabiti na ljudeh, ki so trenutno zdravi, da bi razumeli njihovo tveganje v prihodnje v naslednjih 10, 15 ali 20 letih. 

Lahko ugotovimo, kako se odzvati na to, na primer spremeniti način pregledovanja, kar bi bilo naravno za nekatere vrste raka, da bi nam dali možnost, da bolezen ujamemo veliko prej, ko so rezultati boljši. Ali pa lahko uporabimo ciljno usmerjene terapevtske posege, na primer statine za bolezni srca, in jih bolj učinkovito usmerimo na prave posameznike, kot lahko to počnemo trenutno. Ali pa posamezniki sami razumejo svoje tveganje in s pomočjo svojih zdravnikov ugotovijo, kakšne spremembe bi morali uvesti v življenjskem slogu ali prehrani, da bi zmanjšali tveganje za eno ali dve bolezni, za kateri obstaja večje tveganje.

Vključevanje poligenskih rezultatov tveganja v zdravstveno varstvo

VINEETA: Peter je omenil idejo partitur. Samo za trenutek stran od genetike, kliniki obožujejo rezultate. Vsak zdravnik ima na svojem telefonu več aplikacij, izdelanih posebej za izračun rezultatov za ločevanje bolnikov v različne skupine. Preprosto nismo navajeni uporabljati genetskih podatkov pri teh rezultatih. 

Peter je torej omenil kardiologijo. Vsak primarni zdravnik in kardiolog pozna Ocena tveganja Framingham. To je rezultat, ki temelji na kliničnih dejavnikih tveganja in napoveduje bolnikovo 10-letno tveganje za razvoj bolezni koronarnih arterij. Rezultat temelji na starosti, spolu, ravni holesterola, krvnem tlaku, zgodovini kajenja. Na podlagi tega ustvari grobo tveganje, kako verjetno je, da bo bolnik razvil bolezen koronarnih arterij. In na podlagi nekaterih resda samovoljnih omejitev se odločimo, ali bomo bolnikom dali statine in aspirin za modulacijo tveganja za koronarno arterijsko bolezen, kajne? 

Obstaja pogosta šala, da čeprav to, kar trenutno počnemo, marsikje po svetu, tako v Združenem kraljestvu kot v ZDA, imenujemo zdravstveno varstvo, je res bolniška nega.

Torej obstaja primer nepopolnega rezultata, ki ga v praksi že pogosto uporabljamo za stratificiranje bolnikov glede na njihovo tveganje za razvoj določene bolezni v prihodnosti. Torej, zdaj uporabljamo to oceno, vendar ne vključuje vseh genetskih informacij, o katerih Peter govori, da jih uporablja v oceni poligenskega tveganja. Šele zdaj imamo dovolj podatkov o celotnem genomu, da lahko vključimo genetiko v sliko, vendar imamo radi rezultate. Radi jih izračunavamo in radi pripovedujemo pacientom o njihovih rezultatih ter radi sprejemamo odločitve na podlagi rezultatov.

PETER: Čisto prav, se mi zdi. V klinični medicini že stratificiramo bolnike glede na tveganje z uporabo različnih orodij, vendar nismo imeli dobrega načina za dodajanje genetske komponente v ocene, ki jih že uporabljamo. In zdaj imamo tako.

LAUREN: Ali vemo dovolj o različicah? Ali smo opisali vse različice, ali je to nekaj, kar se bo še naprej razvijalo, ko bomo sekvencirali več genomov?

PETER: Po izobrazbi sem statistik in nikoli me ne boste prepričali, da bomo zaradi več podatkov slabši. Zato se bomo še naprej izboljševali, ko bomo prejemali vedno več podatkov. Toda o nekaterih boleznih zdaj že vemo dovolj, da lahko smiselno napovemo tveganje. V našem podjetju, Genomics PLC, imamo na primer poligenske ocene tveganja za več kot 45 bolezni, za katere menimo, da lahko pomembno prispevate k razumevanju tveganja. V mnogih primerih bo genetika del tveganja. Vineeta je govoril o koronarni bolezni, kjer že združujemo krvni tlak in ITM ter starost in spol ter zgodovino kajenja in tako naprej. Zato bi jih seveda želeli združiti. 

Toda ena stvar, ki jo ima genetika, je ta, da se ti rezultati tveganja med našim življenjem dejansko ne spremenijo, zato jih lahko uporabimo pri mlajših posameznikih. Torej, pri boleznih srca, krvnem tlaku, ITM, ravni holesterola in tako naprej nekako počakamo, da telo začne škripati in kaže znake težav, nato pa rečemo: »Oh. Crikey, bolje, da narediva nekaj tukaj. Statini in aspirin itd. To nam daje priložnost, da to storimo veliko prej v življenju, da lahko vemo, kdo bo ogrožen čez 20 ali celo 30 let, in razmislimo o tem, da bi te posege uvedli celo prej, kot bi sicer. Torej ima na ta način velike prednosti.

LAUREN: Torej bi vedel, kakšno je tveganje, ko si mlad. Medtem ko morajo drugi dejavniki tveganja, kot je raven holesterola, počakati, da se bolezen v bistvu že pojavi. Odzivate se na stanje, ki se je že pojavilo, namesto da bi vam zagotovili mehanizem za preventivno oskrbo.

PETER: Točno tako.

VINEETA: Mislim, da je res zanimiv čas, da to pride na splet, tako kot so tudi digitalni zdravstveni izdelki, namenjeni potrošnikom. vzlet, prav? Predstavljajte si, da ste pri 18 letih vedeli, da je vaše tveganje za koronarno arterijsko bolezen v zgornjem 5 percentilu populacije. Mogoče je ne glede na odsotnost kajenja in številne druge odločitve, ki ste jih sprejemali, to samo breme tveganja, ki ste ga imeli. Kako spodbudno bi lahko bilo to spodbujanje zdravega načina življenja, zdrave prehrane in morebitnih farmakoloških posegov, kot je omenil Peter? Vzporedno z genetsko zgodbo končno gradimo tudi cel svet digitalnega zdravja, aplikacij, platform za sodelovanje in spodbudnih struktur za paciente, da sodelujejo v tej oskrbi in se seznanijo s svojim tveganjem ter dejansko poskušajo premakniti iglo.

Skoraj vsak članek, ki sem ga napisal, vsak govor, ki sem ga dal, vsaka prošnja za nepovratna sredstva, rekel bi na začetku in koncu, te stvari so res zanimive in bodo vplivale na bolnike. Toda medtem ko sva govorila o tem, se to preprosto ni dogajalo.

PETER: Mislim, da je ena zelo zanimiva perspektiva, če pogledaš z vidika posameznika. Torej, imamo te rezultate ali, kot si želite misliti, vašo vrečko polno kamenčkov, vi pa imate drugo vrečko za različne bolezni. Če vzamete katero koli od teh, je možnost, da bo dani posameznik v prvih nekaj odstotkih [tveganja] majhna. To je dobesedno nekaj odstotkov, toda med 40 boleznimi ali 50 boleznimi, in to je, kjer smo zdaj, boste v kategoriji z visokim tveganjem za nekatere od njih. 

Torej, če o tem razmišljate od posameznika ali njegovih ponudnikov zdravstvenega varstva, vam to daje način, da veste, kateri sta dve ali tri stvari, pri katerih konstelacija milijonov genetskih različic, ki so jih podedovali, znatno poveča tveganje. To bo različno za različne ljudi in imamo možnost ugotoviti, kaj je.

LAUREN: To je velik premik.

PETER: To je velik premik. Obstaja pogosta šala, da čeprav to, kar trenutno počnemo, marsikje po svetu, tako v Združenem kraljestvu kot v ZDA, imenujemo zdravstveno varstvo, je res bolniška nega. Počakamo, da ljudje zbolijo, nato pa poskušamo rešiti težavo. 

Ti pristopi nam omogočajo popolnoma novo paradigmo, ki se imenuje genomska preventiva. Mislim, da bo to sprememba paradigme v načinu upravljanja zdravja prebivalstva, ker nam omogoča veliko boljše napovedi, potem pa gre za stratifikacijo. Gre za stratifikacijo pravih vrst zdravljenja, posegov ali pregledov za ljudi, ki so posebej ogroženi zaradi teh stanj.

VINEETA: To je tudi sprememba paradigme v tem, kako smo v zgodovini razmišljali o genetskem testiranju, ker smo v preteklosti razmišljali o testiranju za vsako bolezen in je bilo težko nekako izračunati. No, kaj boš naredil? Ali boste dobili ločen test za sladkorno bolezen? Ali boste izvedli poseben test za vrsto variant, povezanih samo z boleznijo koronarnih arterij? In potem bo število različic, povezanih z vsako od teh bolezni, še naraščalo? In tako je sprememba paradigme v tem, da je en test, ki vam omogoči dostop do znanja o vašem genetskem tveganju za morda na stotine različnih bolezni.

Kako izboljšati rezultate poligenskega tveganja

LAUREN: To je tako močno. Zdi se kot pravi premik v tem, kako razmišljamo o preventivni oskrbi, kako razmišljamo o zagotavljanju oskrbe, kako razmišljamo o ohranjanju zdravja v nasprotju z odzivom na bolezen. Torej, kaj moramo še storiti, da izboljšamo rezultate poligenskega tveganja?

VINEETA: Mislim, da je raznolikost v genetskih podatkih kraj, kjer mora področje še napredovati. Veliko Najboljša največja raziskava asociacij na celotnem genomu, opravljena do danes, je bila izvedena v populaciji belcev, in kot rezultat, ne vemo gotovo, ali bodo ti poligenski rezultati tveganja, izpeljani iz teh študij in teh populacij, najboljši možni rezultati za paciente drugih narodnosti in drugih genetskih okolij. Vemo, da je med populacijami veliko skupnega genetskega tveganja, zato pričakujemo, da bodo obstajale informacije, ki jih je mogoče prenašati med populacijami. 

Ampak to je nekaj, česar se osebno veselim. In zdaj vem, da se vgrajujejo številne velike biobanke Indijav Afrikav Japonska, in vse več genetskih podatkov prihaja na splet, tako da so lahko te poligenske ocene tveganja uporabne pri različnih ljudeh.

PETER: To je res dobra poanta. V vseh primerih so rezultati poligenskega tveganja ponavadi koristni v različnih skupinah, vendar so običajno najbolj napovedni v skupini, iz katere izvirajo prvotne študije, in to so predvsem ljudje evropskega porekla. Ena ključna in pomembna stvar je bistveno razširiti raznolikost skupin prednikov, v katerih izvajamo genetske študije. 

Mislim, da je še en ključni del tega, da naredimo naše metode pametnejše, in pri tem smo dosegli nekaj uspeha. Ena od stvari, na katere sem v našem podjetju najbolj ponosen, če se vrnem k primeru raka dojke, je, da je naša poligenska ocena tveganja za raka dojke bistveno močnejša od najbolje objavljene ocene raka dojke. Toda z uporabo metod, ki smo jih razvili, je naš rezultat raka dojke za ženske vzhodnoazijskega porekla močnejši od objavljenega rezultata za Evropejke. To je torej dober primer, ko smo lahko uporabili podatke in pametne metode za izboljšanje zmogljivosti pri prednikih, vendar je to izziv za področje.

Pritegnitev k biotehnologiji

LAUREN: Peter, to raziskavo si začel z ustvarjanjem teh poligenskih rezultatov tveganja v svojem akademskem laboratoriju, zdaj pa si ustvaril to podjetje, Genomics PLC. Zanima me, kako ste se odločili za ta prehod iz akademije v industrijo.

PETER: V svoji akademski vlogi sem imel srečo, da sem bil v središču mnogih velikih odkritij zadnjih 10 ali 15 let v našem razumevanju genetskih variacij in njihove vloge pri boleznih. Toda pred približno 5 ali 6 leti sem spoznal, da čeprav je prišlo do izjemnega napredka v našem znanstvenem spoznanju o variantah, je to imelo zelo majhen vpliv na zdravstvo. Skoraj vsak članek, ki sem ga napisal, vsak govor, ki sem ga dal, vsaka prošnja za nepovratna sredstva, rekel bi na začetku in koncu, te stvari so res zanimive in bodo vplivale na bolnike. Toda medtem ko sva govorila o tem, se to preprosto ni dogajalo.

Postajalo mi je vse bolj jasno, da je to zato, ker je bilo med znanostjo in imeti nekaj, kar dejansko naredi razliko v zdravstvu, veliko izzivov. Ko smo ugotovili, da smo skupaj s številnimi mojimi kolegi ustanovili Genomics PLC, da bi naredili dve stvari. Eden od njih je bil, da se še naprej ukvarjam z znanostjo, ki je absolutno vodilna v svetu. In drugi je bil spopasti se z zelo težkimi, na nek način še težjimi izzivi prehoda iz znanosti v zdravstvo. 

Tako smo vzeli kup najboljših in najbistrejših umov na našem področju, jih oblikovali in se organizirali kot startup. In potem smo nadaljevali z izjemno znanostjo, vendar smo razvijali izdelke in delali, kako izdelke spraviti v sisteme zdravstvenega varstva. Pomislite na vse dele, kot so zdravstvena ekonomija in dobavne verige ter klinične operacije in, saj veste, programski del izdelka, da bi dosegli to razliko.

Če lahko pogledamo naše podatke in najdemo genetsko različico, katere učinek je na splošno enak zdravilu, o katerem razmišljate, potem lahko pogledamo ljudi, ki imajo to genetsko različico, in vidimo, kakšni so učinki.

LAUREN: Zakaj tega ne moreš narediti na akademiji? Kaj je s sistemom, ki obstaja v akademskem okolju, kar vam preprečuje, da bi naredili ta prehod v aplikacijo?

PETER: Mislim, da obstaja nekaj dejavnikov. Eden od njih je sistem spodbud. Mislim, da so tako stvari, ki se posameznikom zdijo koristne, kot stvari, ki jih sistem nagrajuje, publikacije ali dela znanosti. Zato je naravno, da to storite in se nato ustavite in nadaljujete z naslednjim delom znanosti, namesto da bi razmišljali, kako bi to prenesli v prakso. 

Mislim, da se drugi nanaša na sklope spretnosti. Izzivi dejanske izdelave standardne programske opreme, ki bo delovala v produktnem okolju, izvajanja zdravstvene ekonomije, vzpostavitve poslovnega razvoja, da bi jo vključili v sistem zdravstvenega varstva. To precej presega nabor veščin večine akademikov. Potrebuje različne vrste veščin, da reši te težave in da ta del deluje.

LAUREN: Mislim, da nekateri mislijo, da je postati profesor zadnji korak na poti. Toda o tem bi lahko celo razmišljali kot o tem, da je naslednji korak postati profesor, narediti odkritje in se nato odločiti, katero odkritje, katero ugotovitev si resnično želite sprejeti in spremeniti v izdelek iz resničnega sveta, je drugačen način razmišljanja o akademski poti . 

Komercializacija orodja za genetske vpoglede

LAUREN: Ko že govorimo o vašem podjetju, me zanima, kako nekaj, kot je poligenska ocena tveganja, pretvorite v izdelek?

PETER: Dobro vprašanje. Kot si lahko predstavljate, o tem precej razmišljamo. Naše podjetje je bilo ustanovljeno na predpostavki, da bi bile velike količine podatkov, ki povezujejo genetske variacije z rezultati pri ljudeh, skupaj s pametnimi algoritmi res močno orodje. To je torej glavni vir, ki ga imamo. 

To izkoriščamo v dve različni smeri. Eden od njih je odkrivanje zdravil, da bi poskušali spoznati biologijo, da bi našli boljše tarče za zdravila. In drugi del se nanaša na napovedovanje tveganja, poligenske ocene tveganja. Trenutno smo na stopnji izvedbenih študij. Z nacionalno zdravstveno službo izvajamo pilotni projekt za kardiovaskularne bolezni v točno tistem primeru uporabe, o katerem smo razpravljali prej, da dodamo genetiko v trenutna orodja za napovedovanje tveganja, da vidimo, kako to deluje. V ZDA že sodelujemo s številnimi zdravstvenimi sistemi. Sodelujemo z Tajvanska pobuda za natančno medicino. 

Mislim, da je stvar, ki presega to, narediti eno ali dve obsežni pobudi za zdravje prebivalstva z vizijo v 5 ali 10 letih, da bo ta vrsta pristopa veliko bolj rutinska. Ne le v Združenem kraljestvu in ZDA, ampak na splošno v sistemih, kjer je zdravstvena oskrba na voljo, ker je njen genetski del precej poceni na posameznika v primerjavi z drugimi stroški zdravstvenega varstva na posameznika. In daje vam napovedi za številne bolezni. Zato se močno osredotočamo na prehod iz znanosti v te izdelke.

LAUREN: Zdaj torej pripravljate implementacijo poligenskih rezultatov tveganja v njihove klinične sisteme. Vendar ste tudi omenili, da lahko uporabite genomiko za informiranje o odkrivanju zdravil.

PETER: To je vzporedni del, ki se vrača k vsaki od teh različic, ki ima majhen učinek na tveganje za posameznika, nam potencialno pripoveduje zgodbo o ključnem delu biologije za to bolezen. Torej statini ciljajo na gen, imenovan HMG-CoA reduktaza. obstajajo genetske variante ki ta gen nekoliko dvignejo ali znižajo. Torej, če imate različico, ki nekoliko zniža, je tako, kot da ste vse življenje jemali šibek statin. Možno je videti in videti, da imajo ti posamezniki dejansko manj srčnih bolezni. Torej, če lahko pogledamo naše podatke in najdemo genetsko različico, katere učinek je na splošno enak zdravilu, o katerem razmišljate, potem lahko pogledamo ljudi, ki imajo to genetsko različico, in vidimo, kakšni so učinki.

VINEETA: Tiste tarče, ki jih je opisal Peter, kjer imamo genetske dokaze, ki kažejo, da naravno prisotne različice v populaciji spreminjajo tveganje za bolezen pri tej tarči, so zdaj opisane kot genetsko netvegani tarče bolezni pri ljudeh. Pravzaprav obstaja nekaj zelo dobrih člankov, ki so se vrnili nazaj in preučili zdravila, ki so bila v zadnjih nekaj letih v kliničnih preskušanjih, in preučili verjetnost uspeha teh zdravil, stratificirano glede na to, ali je bila tarča genetsko zmanjšana tarča ali cilj, imenovan na drug način.

Zdaj imamo dokaze, da je verjetnost, da bodo zdravila proti tem gensko ogroženim tarčam preprosto bolj uspešna v kliničnem preskušanju, večja.

PETER: Ljudje so temu rekli klinično preskušanje narave in to je koristen način razmišljanja o tem.

LAUREN: Torej v bistvu uporabljate svoj obsežen genomski vir, da vam pomaga identificirati dobre tarče za prihodnja zdravila. 

Izhodišča: prihodnost genetskega testiranja v kliniki

LAUREN: Zaključimo zdaj pogovor z visokokakovostnim zaključkom o razvijajoči se vlogi genetskega testiranja na kliniki.

PETER: Zdravstveni sistemi so pod vse večjim pritiskom in obremenitvijo zaradi spiralni stroški. Eden od razlogov za to je, da se zdravstvene oskrbe lotimo pozneje, ko smo zboleli. Eden od načinov za rešitev tega problema je, da postanemo veliko boljši pri popolnem preprečevanju bolezni ali pri zgodnjem posredovanju. Genomska preventiva nam omogoča, da prepoznamo posameznike, pri katerih obstaja večje tveganje za bolezen, zgodaj posredujemo in učinkoviteje pregledamo. Za bolnike je veliko bolje, ker bodo imeli boljše rezultate. To je veliko bolje za sisteme zdravstvenega varstva, saj dolgoročno bistveno zmanjša stroške.

VINEETA: Rekel bi, da je ta premik, ki se dogaja, od tega, da je genetika redko uporabna, redko uporabljena, redko ukazana, do tega, da je na vrhunec ere kjer smo končno pripravljeni uporabiti te informacije na enak način, kot smo uporabljali vse vrste drugih nenatančnih, a uporabnih informacij v klinični medicini. Zato sem zelo navdušen, ko vidim delo, ki ga Peter in druge ekipe opravljajo po vsem svetu pri uveljavljanju genomike v mainstream.

Objavljeno 7. julija 2022