Investing In Function Oncology

Ponovno objavil Platon

Spremljevalci: 0

»Moč v prilagojeni terapevtiki je v tem, da plačnikom, ponudnikom in bolnikom bolj jasno povemo: 'to zdravilo ni za vsakogar, je pa za vas.' To je izjemno močno.” — John C. Lechleiter, Ph.D., nekdanji predsednik, predsednik in izvršni direktor, Eli Lilly and Company, v komentarjih, ki jih je objavil Koalicija za prilagojeno medicino (PMC)

Paradigma natančne medicine je močna – za bolnike z rakom in za celoten onkološki ekosistem. Več kot 50 ciljno usmerjenih ("prilagojenih" ali "obveščenih o genomu") zdravil za onkologijo je FDA odobrila za klinično uporabo od 1990-ih let in jih je v prakso uvedla z vse večja pokritost plačnika genomskega profiliranja tumorjev. Ta val odobritev ciljnih terapij se je začel z zelo učinkovitimi zdravili, kot je trastuzumab leta 1998 za HER2+ raka dojke, imatinib leta 2001 za kronično mieloično levkemijo in erlotinib leta 2004 za napredovali pljučni rak z mutacijo EGFR – in se nadaljuje do leta 2023 z vrsto nedavnih odobritev v samo prvem četrtletju tega leta, pri indikacijah, ki segajo od limfoma do raka debelega črevesa in danke do podtipov raka endometrija (s pomanjkljivim popravljanjem neusklajenosti ali dMMR). Hitrost terapevtskih inovacij je osupljiva.

Bolnik <> problem usklajevanja terapije v onkologiji

Pa vendar se bolniki in njihove ekipe za oskrbo soočajo tudi z več krutimi realnostmi. Mediana stopnje odziva pri vseh novih onkoloških terapijah, odobrenih v zadnjih dveh desetletjih, je samo 41%, je le približno 25 % vseh bolnikov z rakom upravičenih do terapij, ki temeljijo na genomu, na podlagi sprememb DNK v njihovih tumorjih, odstotek vseh bolnikov z rakom, ki jim bo odobrena terapija, ki temelji na genomih, dejansko koristi, pa je verjetno še pod 15%.

V praksi se nenamenska uporaba še naprej povečuje in indikacije za obstoječa ciljna zdravljenja se še naprej širijo. Toda pri večini bolnikov z rakom ne moremo vedeti, ali se bodo odzvali na dano terapijo ... dokler te terapije dejansko ne prejmejo.

Za večino bolnikov z rakom ne moremo vedeti, ali se bodo odzvali na dano terapijo ... dokler te terapije dejansko ne prejmejo.

Danes se postavite v kožo bolnika z rakom v napredovalem stadiju. Morda ste slišali, da je bilo razvitih veliko novih zdravil proti raku – odlična novica, vendar imate omejeno število strelov na gol in resnično vas zanimajo samo tista zdravila, ki bodo dejansko delovala za vas. Če želite izvedeti, ali bi nekatera zdravila morda delovala za vas, lahko vaš onkolog ponudi celovito genetsko profiliranje (CGP) vašega tumorja, vendar obstaja >75-odstotna verjetnost, da pri tem testiranju ne boste našli ničesar, kar bi lahko vplivalo na vas. Recimo, da ste eden od 3 od 4 bolnikov, pri katerih sekvenciranje DNK ne kaže na izbiro specifične terapije. Sprašujete se: ali nima tudi moj rak Ahilove pete? Ali lahko eno od teh na novo odobrenih ciljnih zdravil proti raku deluje proti mojemu tumorju? Kako bi lahko izvedeli – hitro in natančno – da mi ne bi bilo treba izgubljati časa s preizkušanjem terapij, ki ne delujejo?

To je uganka tudi za širšo onkološko skupnost. Na primer, medicinski onkologi pogosto izbirajo med dvema ali več možnostmi zdravljenja, ki imajo lahko podobne podporne dokaze na ravni populacije, vendar imajo lahko zelo različno učinkovitost med posameznimi bolniki. Plačniki ali zavarovalnice pogosto krijejo stroške terapij, ki jih je treba empirično preizkušati več mesecev, da bi pozneje ugotovili, da bolnik morda sploh ni prejel nobene koristi – ali, kar je še huje, da je doživel (drage) toksičnosti. In za biofarmacevtska podjetja, ki iščejo nova zdravila proti raku, stratifikacija bolnikov glede na njihovo verjetnost odziva spremeni igro kliničnega razvoja, saj skrajša čas in stroške, da bi bolnikom ponudili nove terapije.

Skratka, z vseh zornih kotov imamo v onkologiji še vedno mučen problem pacientov <> usklajevanja terapije. In ta 'problem' se le še poslabšuje, saj arzenal ciljne terapije še naprej raste. Kaj pa, če bi ga namesto tega lahko spremenili v veliko priložnost?

Še vedno imamo moteč bolnik <> problem usklajevanja terapije na onkologiji.

Gradnja podatkovne platforme za funkcionalno usmerjeno prihodnost

Če so nas translacijske onkološke raziskave v zadnjih nekaj desetletjih česa naučile, je to, da je rak ustvarjalen. Rakave celice lahko najdejo načine za sodelovanje pri normalnem delovanju in izkoriščanje poti na toliko različnih načinov za svoj dobiček. In kot smo izvedeli, ti mehanizmi niso vedno kodirani v spremembah DNK – lahko se kažejo v epigenetskih spremembah, spremembah na ravni RNK, spremembah spajanja, konformacijskih spremembah beljakovin in seznam se nadaljuje. Kot tako, čeprav je razočaranje, da sekvenciranje DNK tumorja ponuja uporabno jasnost le 1 od 4 bolnikov, ni bistveno presenetljivo.

Kaj če bi lahko preverili dejansko stanje delovanje gena (v primerjavi s samim genskim zaporedjem) različnih tarč v pacientovih tumorskih celicah? Kaj če bi lahko našli funkcionalno Ahilovo peto(-e) raka vsakega pacienta, preden predpišemo terapijo? Medtem ko so številne ekipe zgradile različne ex vivo (zunajtelesnih) diagnostičnih testov, pri katerih so tumorske celice izpostavljene skupini zdravil, se danes nobena ne uporablja v rutinski praksi in le redki so ponudili mehanični vpogled v natančne funkcionalne poti od katerega je lahko odvisen pacientov tumor.

Vnesite funkcijsko onkologijo. Ekipa gradi prvo funkcionalno onkološko podatkovno platformo v resničnem svetu, stalno rastoč in razvijajoč se nabor podatkov o primarnih rakavih celicah bolnikov, ki so bile široko profilirane za prepoznavanje funkcionalnih odvisnosti posameznih bolnikov: genov, beljakovin in poti, do katerih bolniki ' posamezni tumorji so zasvojeni. Če bi lahko vedeli te informacije o raku vsakega pacienta ob pravem času njihovega kliničnega potovanja, bi bile nove priložnosti neskončne. „Problem“ prevelikega števila razpoložljivih ciljnih terapij nenadoma postane priložnost: funkcionalno profiliranje bi lahko spodbudilo individualno izbiro terapije v kliniki, inteligentno preoblikovanje in nenamensko uporabo številnih že odobrenih zdravil ter pametnejši predklinični in klinični razvoj novih onkoloških zdravil v naši industriji.

Ekipa gradi prvo funkcionalno onkološko podatkovno platformo v resničnem svetu.

CRISPR znova udari

Kako torej funkcionalna onkologija spoznava funkcionalne odvisnosti bolnikovega tumorja? Za začetek uporabljajo orodja CRISPR na zelo kreativen način. Tehnologija CRISPR je v zadnjem desetletju prevzela biološki svet in celo poljudno znanost ter sprožila val razburljivih programabilna medicina podjetij, ustanovitev številnih biotehnoloških platformnih podjetij in celo Nobelovo nagrado.

Toda kot vedo mnogi tako v akademskem krogu kot v biofarmaciji, so nekatere najbolj transformativne učinke zmogljivosti CRISPR dejansko občutili v predkliničnih raziskavah: zmožnost motenj (izločitev, dušenje ali celo aktiviranje) delovanja posameznega gena v celicah z znano genetsko ozadje spremeni igro, saj lahko natančno posnema ("fenokopija"), kar bi si lahko prizadevalo terapevtsko zdravilo. Funkcionalni genomski zasloni CRISPR – motnje v veliki skupini genov za identifikacijo novih genskih tarč ali modifikatorjev – so zdaj vrhunska zmogljivost v mnogih sodobnih biotehnoloških podjetjih, vendar Function Oncology gre to še nekaj korakov naprej: v primarne rakave celice bolnikov, za diagnostično in klinično uporabo v realnem svetu. Kot so mi razložili ustanovitelji Function Oncology, je včasih terapija CRISPR – tukaj pa nam morda lahko CRISPR pomaga izbrati pravo terapijo za prave bolnike. Zdela se nam je ta vizija – svež pogled na "biološko ustvarjeno prihodnost" - navdihujoča.

Ekipa FxOnc: dvojčka, tehnologa, neutrudno osredotočena na potrpežljivost

Nekdanji sodelavec Flatiron / Foundation Medicine, Alex Parker, nas je najprej predstavil ustanoviteljem Function Oncology (FxOnc). Ekipo je omenil z napetim "...občutek imam, da boste resnično uživali v klepetu z njimi." Kot nakazujejo naši nasmehi spodaj (spomin z dne, ko smo se dogovorili za sodelovanje!), se je to izkazalo za resnično.

Srinath in Hari, oba zdravnika in znanstvenika, sta vseživljenjska sodelavca – brata dvojčka! – in vsi trije ustanovitelji Srinath, Hari in Christian so več let delali skupaj kot raziskovalci in vodje na Inštitutu za genomiko Novartisove raziskovalne fundacije (GNF). ) v San Diegu pred začetkom Function Oncology. Prinašajo edinstveno kombinacijo poznavanja in strokovnega znanja v klinični medicini, osnovni znanosti ter terapevtskih raziskavah in razvoju. Tako kot mnoge naše najboljše startup ekipe so tudi oni nepopustljivi, a tudi strogi, ambiciozni in neutrudno osredotočeni na potrpežljivost.

Tukaj je veliko povečanje števila bolnikov z rakom, ki jim naše terapije lahko ponudijo upanje. Počaščeni smo, da sodelujemo z ekipo Function Oncology pri njihovi misiji napredka nove personalizirane onkološke paradigme.

***

Tukaj izražena stališča so stališča posameznega citiranega osebja družbe AH Capital Management, LLC (»a16z«) in niso stališča družbe a16z ali njenih podružnic. Nekatere informacije, vsebovane tukaj, so bile pridobljene iz virov tretjih oseb, vključno s portfeljskimi družbami skladov, ki jih upravlja a16z. Čeprav so vzeti iz virov, za katere menijo, da so zanesljivi, a16z ni neodvisno preveril takih informacij in ne daje nobenih zagotovil o trajni točnosti informacij ali njihovi ustreznosti za dano situacijo. Poleg tega lahko ta vsebina vključuje oglase tretjih oseb; a16z ni pregledal takšnih oglasov in ne podpira nobene oglaševalske vsebine v njih.

Ta vsebina je na voljo samo v informativne namene in se je ne smete zanašati kot pravni, poslovni, naložbeni ali davčni nasvet. Glede teh zadev se morate posvetovati s svojimi svetovalci. Sklici na katere koli vrednostne papirje ali digitalna sredstva so samo v ilustrativne namene in ne predstavljajo naložbenega priporočila ali ponudbe za zagotavljanje investicijskih svetovalnih storitev. Poleg tega ta vsebina ni namenjena nobenim vlagateljem ali bodočim vlagateljem niti ji ni namenjena in se nanjo v nobenem primeru ne smete zanašati, ko se odločate za vlaganje v kateri koli sklad, ki ga upravlja a16z. (Ponudba za vlaganje v sklad a16z bo podana le z memorandumom o zasebni plasiranju, pogodbo o vpisu in drugo ustrezno dokumentacijo katerega koli takega sklada in jo je treba prebrati v celoti.) Vse naložbe ali portfeljske družbe, omenjene, navedene ali opisane niso reprezentativne za vse naložbe v vozila, ki jih upravlja a16z, in ni nobenega zagotovila, da bodo naložbe donosne ali da bodo imele druge naložbe v prihodnosti podobne značilnosti ali rezultate. Seznam naložb skladov, ki jih upravlja Andreessen Horowitz (razen naložb, za katere izdajatelj ni dal dovoljenja a16z za javno razkritje, ter nenapovedanih naložb v digitalna sredstva, s katerimi se javno trguje), je na voljo na https://a16z.com/investments /.

Grafi in grafi, ki so navedeni znotraj, so izključno informativne narave in se nanje ne bi smeli zanašati pri sprejemanju kakršnih koli investicijskih odločitev. Pretekla uspešnost ni pokazatelj prihodnjih rezultatov. Vsebina govori samo od navedenega datuma. Vse projekcije, ocene, napovedi, cilji, obeti in/ali mnenja, izražena v tem gradivu, se lahko spremenijo brez predhodnega obvestila in se lahko razlikujejo ali so v nasprotju z mnenji, ki so jih izrazili drugi. Za dodatne pomembne informacije obiščite https://a16z.com/disclosures.