Trojni negativni rak dojke (TNBC) je agresiven podtip, povezan z zgodnjo metastatsko ponovitvijo in slabšimi rezultati pri bolnikih. Tumor izraža molekularne označevalce epitelno-mezenhimskega prehoda, vendar njegova potreba med spontano TNBC metastazo in vivo ostaja nepopolno razumljena.
Znanstveniki iz Johns Hopkins Medicine so odkrili pomembne molekularne razlike med rakavimi celicami, ki se oprimejo začetnega tumorja, in tistimi, ki se razširijo in tvorijo oddaljene tumorje.
Andrew Ewald, doktor znanosti, profesor Virginije DeAcetis za temeljne znanstvene raziskave in direktor oddelka za celično biologijo na Medicinski fakulteti Univerze Johns Hopkins, je dejal, »Že dolgo potrebujemo nove cilje zdravljenja in možnosti za trojno negativno dojko rak. Ti raki se pogosto vrnejo v treh letih po diagnozi in zdravljenje, ki se uporablja za druge vrste raka dojke, običajno ne deluje pri trojno negativnih.”
Znanstveniki so študijo izvedli na mišjih modelih in človeških tkivih. Ta oblika raka je še posebej smrtonosna, ker na površini nima molekularnih signalov, ki bi bili povezani s hormonoma progesteronom in estrogen, kot tudi protein Her2-neu, ki spodbuja raka. večina raka dojk zdravljenje danes cilja na te označevalce, zaradi česar so neučinkoviti za tiste s trojno negativnimi tumorji.
Znanstveniki so v tej študiji skrbno opazovali molekularne razlike med začetnimi ali primarnimi, trojno negativnimi mesti raka dojke in območji, kjer se je razširil, ali metastatskimi mesti med tremi različnimi vrstami celic: mišji modeli, človeški raki, implantirani v miši, in vzorci primarnih in metastatskih tkiv, odvzetih osmim bolnikom.
Z uporabo tehnik, kot je npr strojno učenje, celičnega slikanja in biokemične analize so znanstveniki ugotovili razlike med vzorci genomskega izražanja primarnega in metastatskega raka.
Ewald je rekel »Slaba novica iz naše študije je, da so celice z metastatskih mest super optimizirane za migracijo in odpornost na zdravljenje. Dobra novica je, da smo identificirali več proteinov, imenovanih transkripcijski faktorji, ki jih te celice potrebujejo za obvladovanje izzivov selitve in uspevanja na metastatskih mestih. Morda bomo lahko oblikovali nove terapije, ki ciljajo na te transkripcijske faktorje."
Znanstveniki so opazili več značilnih značilnosti v celicah miši, v katere so vsadili človeške trojno negativne tumorje raka dojke, ali miši, spremenjene tako, da imajo mišjo različico bolezni. Najpomembneje je, da so ugotovili, da z invazijo trojno negativnih celic raka dojke v druga tkiva na drugem delu telesa celice pridobijo dve celični lastnosti: boljše gibanje in preživetje.
Da bi to dosegli, celice raka dojke pridobijo beljakovino celičnega skeleta vimentin, ki izboljša sposobnost tako imenovanih mezenhimskih celic za selitev in ustvarjanje novih celic. Mezenhimske celice so vrsta celic, ki jih običajno najdemo v kosteh in kostni mozeg.
Proizvodnja beljakovine, imenovane kadherin, nudi prednosti preživetja trojno negativnim celicam raka dojke. Beljakovina se običajno nahaja v epitelijskih celicah, ki obdajajo kanale in obloge organov in se pogosto obnavljajo.
Znanstveniki razvrščajo njihovo celično stanje kot tako imenovane hibridne epitelno-mezenhimske (EMT) celice, ko trojno negativne celice raka dojke pridobijo takšne lastnosti preživetja in migracije.
S pomočjo dr. Elane Fertig, direktorice oddelka in pomočnice direktorja kvantitativnih znanosti ter sodirektorja Inštituta za konvergenco pri Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, so znanstveniki skrbno opazovali molekule, vključene v hibridna stanja EMT. Sledili so tudi molekularnim vzorcem posameznih celic v celičnih testih, ki modelirajo invazijo iz primarnega tumorja in tvorbo kolonije na metastatskem mestu.
Raziskovalci so uporabili tehnike strojnega učenja, da bi identificirali vzorce v izražanju vsake celice RNA, sorodnik DNK, ki sodeluje pri sintezi beljakovin. Raziskovalci so odkrili, da se večina metastatskih celic preoblikuje v hibridno stanje EMT, ki je bolj selitveno in bolj odporno. Nato so znanstveniki pregledali primarne tumorje in tkiva z metastatskih mest istih bolnikov, da bi potrdili podobna stanja v vzorcih osmih bolnikov s trojno negativnimi malignostmi.
Na molekularni ravni večina metastatskih celic proizvede pet proteinov, imenovanih transkripcijski faktorji (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 in Ovol1), ki pospešujejo tvorbo proteinov, ki sodelujejo pri invaziji rakavih celic ali tvorbi kolonij.
Ewald je dejal, "Molekularne razlike med metastatskimi in primarnimi tumorji so verjetno razlog, zakaj so metastatske tumorske celice tako odporne na trenutno zdravljenje."
Znanstveniki zdaj preučujejo načine, kako blokirati gene transkripcijskih faktorjev ali njihove nastale beljakovine, da bi zaustavili metastatsko rast raka in ali se enake molekularne in celične spremembe zgodijo pri drugih vrstah raka, kot so tiste v debelem črevesu, nadledvičnih žlezah, želodcu in tankem črevesu.
Referenca dnevnika:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth idr. Trojno negativne metastaze raka dojke vključujejo zapleteno dinamiko epitelijsko-mezenhimskega prehoda in zahtevajo vimentin. Znanstvena medicina Translacijske. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
