Duktalt adenokarcinom i bukspottkörteln (PDAC) anses vara icke-immunogent, med prövningar som visar dess motsträvighet mot PD1 och CTLA4 immunkontrollpunktsterapier (ICT). Detta beror delvis på tidens immunsuppressiva tillstånd, men mekanismerna bakom denna resistens är inte helt klarlagda.
I en ny studie har forskare vid The University of Texas MD Anderson Cancer Center har upptäckt en ny kombination av immunterapi, inriktad på kontrollpunkter i både T-celler och myeloida suppressorceller, som framgångsrikt omprogrammerade tumörimmunmikromiljön (TIME) och avsevärt förbättrade antitumörsvar i prekliniska modeller av pankreascancer.
Med hjälp av högdimensionell immunprofilering i bukspottkörtelcancer hos mus och människor undersökte forskare noggrant mekanismer för immunterapiresistens. De fastställde också potentiella terapeutiska mål.
De upptäckte att blockering av många olika immunsuppressiva TIME-processer avsevärt ökade överlevnaden hos laboratoriedjur, vilket tyder på ett potentiellt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna mycket dödliga och resistenta cancer.
Motsvarande författare Ronald DePinho, MD, professor i cancerbiologi, sa: "Denna trippelkombinationsterapi ledde till ett aldrig tidigare skådat botande svar i våra modeller. Den rådande uppfattningen har varit att cancer i bukspottkörteln är ogenomtränglig för immunterapi, men denna prekliniska studie visar att det kan vara sårbart för rätt kombinationsterapi. Dessutom höjer närvaron av dessa mål i humana pankreascancerprover möjligheten att sådana terapeutiska kombinationer en dag kan hjälpa våra patienter."
För att undersöka hur olika immunterapier påverkar TIME, utförde forskarna encellig RNA-sekvensering och högdimensionell immunologisk profilering. De upptäckte två särskilda immunologiska checkpoint-proteiner som uttrycktes väsentligt i utslitna T-celler: 41BB och LAG.
När forskare testade antikroppar riktade mot dessa kontrollpunkter fann de att modeller behandlade med en 41BB-agonist och LAG3-antagonist hade långsammare tumörprogression, högre nivåer av antitumörimmunitetsindikatorer och signifikant högre överlevnadsfrekvens än behandling med antingen antikropp ensam eller med andra checkpoint-hämmare. Anmärkningsvärt är att frånvaron av effekt av anti-PD1- eller anti-CTLA-4-terapi i dessa prekliniska undersökningar överensstämde nära humandata.
Forskarna bekräftade förekomsten av dessa två terapeutiska mål hos människor bukspottskörtelcancer prover och fann att 81 % och 93 % av de studerade patienterna hade T-celler som uttryckte LAG3 respektive 41BB.
Forskarna tittade också på försök att omprogrammera TIME för att göra tumörer mer känsliga för immunterapi eftersom denna kombination av dubbelterapi inte helt utrotade etablerade cancerformer. Många myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) uttryckte CXCR2, ett protein kopplat till att attrahera immunsuppressiva celler, var närvarande i TIME vid baslinjen. CXCR2-hämning förhindrade tumörutveckling och minskade MDSC-migrering; men det var inte botande. Forskarna uppmuntrades att utveckla en kombination riktad mot 41BB, LAG3 och CXCR2.
Denna trippelkombination resulterade i fullständig tumörregression och förbättrad total överlevnad i 90 % av de prekliniska modellerna. I en mer stringent labbmodell som utvecklar flera spontant uppkomna tumörer med högre behandlingsresistens, uppnådde kombinationen fullständig tumörregression i över 20 % av fallen.
Motsvarande författare Ronald DePinho, MD, professor i cancerbiologi, sade, "Detta är uppmuntrande resultat, särskilt med tanke på bristen på effektiva immunterapialternativ vid pankreascancer. Genom att rikta in sig på flera synergistiska mekanismer som kommer i vägen för immunsvar, kan vi ge T-celler en kampchans att attackera dessa tumörer. Naturligtvis behöver vi fortfarande se hur denna kombination översätts till en säker och effektiv regim på kliniken, och vi inbjuder andra forskare att bygga vidare på dessa resultat. Vi är optimistiska att cancer i bukspottkörteln, och förhoppningsvis andra icke-immunogena cancerformer, i slutändan kan göras sårbara för kombinationsimmunterapi."
Tidskriftsreferens:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, et al. Inriktning på T-cellskontrollpunkter 41BB och LAG3 och myeloidcell CXCR1/CXCR2 resulterar i antitumörimmunitet och varaktigt svar vid pankreascancer. Naturcancer, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
