Myror lever 10 gånger längre genom att ändra sina insulinsvar

Djur som producerar många avkommor tenderar att ha korta liv, medan mindre produktiva arter tenderar att leva längre. Kackerlackor lägger hundratals ägg medan de lever mindre än ett år. Möss får dussintals barn under sina år eller två. Knölvalar producerar bara en kalv vartannat eller vart tredje år och lever i årtionden. Tumregeln tycks återspegla evolutionära strategier som kanaliserar näringsresurser antingen till att reproducera sig snabbt eller till att bli mer robust för en långsiktig fördel.

Men myrdrottningar kan ha allt. Hos vissa myrarter lever drottningar mer än 30 år medan de lägger de tusentals på tusentals ägg som blir alla arbetare i boet. Däremot lever arbetsmyror, som är honor som inte reproducerar sig, bara månader. Men om omständigheterna kräver det, kan arbetarna av vissa arter ta steget upp för att bli pseudo-drottningar för boets bästa - och för att skörda en betydande förlängning av deras livslängd.

Vad som styr detta gigantiska intervall i myrors livslängd är dåligt förstått, men två nyare studier har avslöjat viktiga detaljer om vad som gör myrornas livslängder så flexibla. In Vetenskap, visade forskare vid New York University att vissa myrdrottningar producerar ett protein som dämpar insulinets åldrande effekt så att de kan konsumera all extra mat som behövs för deras äggläggning utan att förkorta deras liv. Och i en förtryck nyligen publicerad på biorxiv.org-servern, beskrev forskare i Tyskland en parasit som avsevärt förlänger livet för dess myrvärdar genom att utsöndra en rik cocktail av antioxidanter och andra föreningar. Båda studierna lägger till bevisen att de observerade livslängderna för organismer inte har mycket att göra med begränsningar som deras gener inför.

"De flesta studier om åldrande är gjorda på modellorganismer som har mycket kort livslängd," sa Laurent Keller, professor i ekologi och evolution vid universitetet i Lausanne i Schweiz. Sociala insekter, förklarade han, erbjuder fascinerande möjligheter att studera betydelsen av genuttryck vid åldrande eftersom drottningen och arbetarna i en koloni ofta har samma genom men skiljer sig åt i sin livslängd med en storleksordning. (För två decennier sedan visade Keller att myrdrottningar lever ungefär 100 gånger så länge som de förfäders ensamma insekter från vilka myror utvecklades.)

Och eftersom arbetarna är kortlivade, "kan du försöka ta reda på hur man får dem att leva längre", sa Arjuna Rajakumar, en postdoktor som nu studerar reproduktiva begränsningar på arbetsmyror vid Whitehead Institute vid Massachusetts Institute of Technology, efter att nyligen avslutat sitt doktorandarbete vid McGill University. Den spännande möjligheten är att de metaboliska mekanismerna som förlänger insekternas liv även kan gälla andra arter, inklusive människor. "Vi vill förstå hur du får något att leva längre, inte [bara] varför något lever så länge," sa han.

Ät mer medan du åldras mindre

Under decennier har studier pekat på insulin och det biokemiska signalsystemet som det aktiverar som nyckelregulatorer för åldrande. Insulin påverkar hur kroppsceller tar upp och använder sockret glukos, så det har en fundamental inverkan på mängden energi som är tillgänglig för celler för tillväxt, reproduktion och reparation. I processen reglerar den också genereringen av potentiellt skadliga fria radikaler och andra oxiderande molekyler som är biprodukter av metabolism. Många forskare misstänker att det är därför som dieter med kalorirestriktioner, som håller insulinnivåerna låga, verkar förlänga livslängden hos många arter.

Dessutom verkar insulin ha ökat betydelse för myror. För flera år sedan, arbete ledd av evolutionsbiologen Daniel Kronauer vid Rockefeller University visade att förändringar i hur myror svarar på insulin verkar ha lockat dem att utveckla altruistiska koloniala samhällen med reproduktiva drottningar och icke-reproduktiva arbetare.

Så för fyra år sedan, när Vikram Chandra var en doktorand vid Rockefeller University och studerade skillnaderna mellan myrdrottningar och arbetare, insulin var han mycket i tankarna. Han och Ingrid Fetter-Pruneda, en postdoktor i labbet vid den tiden, ledde ett team som tittade på genuttryck i sju myrarter och drog slutsatsen att mer insulinsignalering förekom i drottningarnas hjärnor än hos arbetarna. När de injicerade arbetsmyror med insulin aktiverade det deras vilande äggstockar och utlöste äggutveckling. Enligt Kronauer, som övervakade studien, visade dessa fynd att insulinsignalering gjorde att myrorna blev reproduktiva.

Den upptäckten lade grunden för nytt arbete som bedrivs som en del av ett långsiktigt samarbete mellan biologerna Claude Desplan och Danny Reinberg vid New York University. De visade att evolutionen har kopplat om vissa komponenter i insulinsignaleringsvägen hos myror på sätt som kan förklara varför drottningarna lever längre.

Desplan och Reinberg studerade indiska hoppande myror (Harpegnathos saltningsmedel), vars drottningar lever cirka fem år och vars arbetare bara lever cirka sju månader. Men hos denna art är denna skillnad i livslängd inte huggen i sten. Om en drottning dör eller tas bort från kolonin känner arbetarna förändringen nästan omedelbart efter att hennes doft försvinner. Några av dem blir sedan "gamergates" (pseudo-queens) som duellerar för att dominans ska ta hennes plats. Så småningom tar en handfull segrande gamergate - vanligtvis mellan tre och fem - gemensamt över drottningens roll som äggläggare för kolonin. Andra arbetare "polisar" sedan alla överflödiga gamergates, och tvingar dem att undertrycka dem från att lägga ägg.

Gamergates beteende är dock inte det enda som förändras: de utvecklar funktionella äggstockar och kan lägga ägg - och deras livslängd sträcker sig till tre eller fyra år. Eftersom gamergate inte är lika produktiva som drottningar, tar det vanligtvis från tre till fem av dem för att ersätta drottningens produktion av ägg. Om en gamergate introduceras i en koloni där en drottning bor, återgår gamergate till att vara en arbetare och hennes livslängd förkortas.

När en arbetare blir en gamergate förändras hennes ämnesomsättning. Hon äter mer, och den resulterande ökningen av hennes insulinnivåer sätter igång utvecklingen av hennes äggstockar. Hon använder maten för att göra lipider som packas in i äggen. Men från tidigare studier av insulin och åldrande hade NYU-forskarna förväntat sig att större insulinsignalering skulle vara kopplad till en kortare livslängd, inte en längre.

Forskarna fann att svaret gömmer sig i detaljerna om insulinsignalering. När insulin binder till sin receptor på en cellyta, sätter det igång kaskader av reaktioner inuti cellen, inklusive två distinkta kemiska vägar. En väg aktiverar ett enzym som kallas MAP-kinas och är avgörande för metabolism och äggstocksutveckling. Den andra vägen undertrycker en transkriptionsfaktor som verkar främja en längre livslängd. Till forskarnas förvåning, när de tittade på äggstocken och fettkroppen (vilket ungefär motsvarar däggdjurslevern) i gamergates, fann de att MAP-kinasvägen var aktiv men den andra inte.

Ytterligare arbete visade att äggstockarna hos gamergates starkt uttryckte ett protein, Imp-L2, som ignorerade MAP-kinasvägen men störde den andra vägen i fettkroppen. "Detta protein verkar ha funktionen att skydda en väg som tillåter metabolism, men hämma vägen som leder till åldrande," sa Desplan.

Andra forskare påpekar att den nya studien inte definitivt visar att Imp-L2 påverkar livslängden: Desplan och Reinberg testade inte direkt om aktivering av proteinet hos arbetare skulle få dem att leva längre eller om inhibering av det i gamergates skulle få dem att dö förr. Sådana experiment är utmanande eftersom de kan göra det nödvändigt att injicera myrorna med insulinhämmare i månader eller år.

Ändå är Desplan och Reinbergs förslag att myrorna manipulerar de olika grenarna av insulinsignalsystemet "en riktigt rimlig, intressant hypotes", säger Chandra, som för närvarande är postdoktor vid Harvard University. "Om det stimulerar fler laboratorier att försöka testa detta skulle det vara väldigt coolt."

Eftersom det är lättare att utföra genetiska experiment på fruktflugor än på myror, ser Desplans team nu om de kan förlänga livslängden på Drosophila fruktflugor genom att aktivera deras uttryck av Imp-L2. Någon gång hoppas Desplan få prova experimentet på möss också. "Vi har mycket spännande arbete att göra," sa han.

Parasiten som förlänger livet

I en märklig vändning verkar naturen redan ha kört sin egen version av ett liknande experiment i en annan art. Forskare i Tyskland upptäckte nyligen att en parasitisk bandmask har utvecklat förmågan att manipulera myrornas extrema plasticitet till sin egen fördel.

Bandmasken måste tillbringa en del av sitt liv inuti ekollonmyror (Temnothorax nylanderi), som får sina namn från de bon de bygger inuti individuella ekollon. När arbetarna går ut för att föda äter de ibland ett bandmaskägg och blir smittade. Men för att fullborda sin livscykel behöver bandmasken också infektera en hackspett, och den möjligheten får den när hackspettar äter myrornas ekollonhem.

För några år sedan, Sara Beros, en student i laboratoriet av Susanne Foitzik vid Johannes Gutenberg-universitetet i Mainz i Tyskland, öppnade några ekollonmyrbon och gjorde den märkliga upptäckten att medan alla oinfekterade arbetare dog under sina observationsmånader, så gjorde inte de infekterade det. (De parasiterade myrorna är lätta att identifiera eftersom deras färg övergår från brun till gul.) När Beros berättade för Foitzik om det, minns Foitzik att han tänkte: ”Det är inte möjligt. Allt dör." Men Beros var insisterande, "och så vi undersökte det ordentligt."

I arbete presenterades förra sommaren vid ett möte i International Union for the Study of Social Insects och publicerades strax före jul på biorxiv.org förtrycksserver, Foitziks team visade att under bandmaskens larvstadium hos myror pumpar den in proteiner i myrans motsvarighet till blod (hemolymfa) som dramatiskt förlänger livslängden för arbetaren. Till skillnad från de indiska hoppmyrorna utvecklas ekollonmyror normalt inte till gamergate, så parasitens förlängning av deras liv har inget naturligt prejudikat.

"Effekten är superstark," sa Kronauer. Under det treåriga experimentet levde infekterade arbetare fem gånger så länge som oinfekterade och visade dödligheten lika låg som drottningarnas. Parasitens manipulation förlängde livslängden för arbetare så mycket "att du i princip inte kan skilja den från en drottning", sa han.

Även om de infekterade ekollonmyrarna inte blir reproduktiva, blir de mer drottningslika i flera avseenden, sa Foitzik: De arbetar mindre och drar mer uppmärksam vård från oinfekterade arbetare i kolonin. Om drottningen tas bort från boet är de också de första arbetarna som utvecklar äggstockar.

Foitzik och hennes team fann att bandmasklarverna producerar och utsöndrar mer än 250 proteiner i hemolymfen hos de infekterade myrorna - tillräckligt för att utgöra cirka 7% av alla cirkulerande proteiner. De flesta av proteinerna har inte karakteriserats, men två av dem är identifierbara som antioxidanter. "Så det ser ut som att [bandmasken] släpper ut antioxidanter i myran, och detta kan öka livslängden", sa hon.

När Foitzik och hennes team mätte förändringar i genuttryck hos de parasiterade myrorna fann de att de infekterade myrorna också tillverkade mer antioxidanter. Dessutom uttryckte drottningarna och de infekterade arbetarna mer av en gen som kallas silver-, men de oinfekterade arbetarna var det inte. Forskare länkade tidigare till silver- gen till en förlängd livslängd hos fruktflugor.

Även om det är uppenbart att en rad utvecklingsmässiga och metabola förändringar inträffar när arbetare blir mer drottningslika, är det svårt att reta isär vilken av förändringarna som är viktigast för att förlänga livslängden. Insulin och antioxidanter är viktiga, men Keller tror att många andra faktorer sannolikt också spelar in. "Så jag tror att det inte skulle finnas en enda väg som helt enkelt skulle förklara skillnaden i livslängd - du behöver förmodligen ändra många saker," sa han.

Keller tycker att fynden om parasiterna är fascinerande eftersom parasiter vanligtvis förkortar snarare än förlänger livet. Men i det här fallet verkar förlängningen av myrans livslängd också vara adaptiv för parasiten: bandmasken måste finnas kvar i den infekterade myran tillräckligt länge för att en hackspett ska hitta ekollonen och äta den. Om arbetaren dör innan dess dör bandmasken med den. Genom att förlänga arbetarens liv med år, förbättrar bandmasken oddsen för att en hackspett så småningom kommer att dyka upp. Överflödet av antioxidanter i hemolymfen kan också hjälpa bandmasklarver att leva så länge som deras värdar gör.

"Här utnyttjar parasiten en social värd," förklarade Foitzik. Det skulle inte vara vettigt att parasitera ensamma ryggradslösa djur eftersom de aldrig lever så länge. "Men i en social insekt, där drottningarna redan bor i säkerheten i boet i 20 år, kan du spela den sortens trick."

Rättelse: 10 januari 2023
En tidigare version av denna artikel försummade att nämna Fetter-Prunedas bidrag till studien med Chandra om skillnader i genuttryck mellan myrkaster.