Cancerdödande bakterier undviker immunsystemet PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertikal sökning. Ai.

Cancerdödande bakterier undviker immunförsvaret

Tidsstämpel: 23 maj 2022 10:00

Bakterieterapier, där levande bakterier används för att leverera läkemedel eller andra nyttolaster för att döda cancerceller, skulle kunna ge en alternativ behandling för ett brett spektrum av cancerformer. När bakterier infiltrerar människokroppen utlöser immunsystemet en kampmekanism mot det främmande ämnet, med efterdyningarna av sådana händelser beroende på bakteriens styrka. Vissa probiotiska bakterier, som t.ex Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), motstå enkelt immunsystemets försvarslinjer. Detta kan vara problematiskt om sådana bakterier övervägs för terapeutiska tillämpningar.

Levande bakterier kan konstrueras för att slå tillbaka mot immunsystemet, vilket resulterar i två potentiella resultat: en kompromiss i immunsystemet efter bakterietillförsel; och de levande bakterierna som orsakar toxicitet för dess värdceller. Under det senaste decenniet har forskare undersökt minskningen av toxicitet från levande bakterier genom att genetiskt radera de delar av bakterien som kan orsaka toxicitet; men detta kan leda till oönskade mutationer i själva bakterien och kan avsevärt minska den terapeutiska effekten.

Avstämbar ytmodulering
Avstämbar ytmodulering: Programmerbar inkapsling gör det möjligt för bakterier att undvika immunattacker. (Med tillstånd: CC BY 4.0/Nat. Bioteknik. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Ett team av ingenjörer från Columbia University har nu bestämt ett effektivt tillvägagångssätt för att förbättra leveransen av levande konstruerade bakterier till celler, samtidigt som bakteriens integritet bibehålls och toxiciteten minimeras. Rapportera sina fynd i Nature Biotechnology, beskriver forskarna ett sätt att belägga konstruerade bakterier med en inducerbar kapselpolysackarid (iCAP) som reagerar på ett smart sätt när de levereras in i kroppen.

Kapselpolysackarid (CAP) är ett lager av vattenmolekyler som täcker ytan av naturliga bakterier och fungerar som en sköld mot främmande infektioner. Genom att omvandla CAP till iCAP kunde forskarna tillämpa programmerbar extern stimulans som gör det möjligt för de konstruerade bakterierna att undvika immunattacker, överleva under en avsevärd tid i värdmiljön och leverera en tolererbar terapeutisk dos.

Att vägleda bakterierna

Cancerceller har en naturlig förmåga att undvika immunförsvaret, vilket är ett av cancerns betydande kännetecken. Eftersom manipulerade bakterier också krävs för att undvika immunattacker, blir det en stor uppgift att rikta bakterier mot tumörer, vilket kräver en mycket sofistikerad design för att möjliggöra adekvat lokalisering av bakterierna i tumörerna.

googletag.cmd.push (funktion () {googletag.display ('div-gpt-ad-3759129-1');});

Forskarna utnyttjade syntetiska genkretsar för att dynamiskt kontrollera hur bakterierna interagerar med sin omgivande miljö med hjälp av iCAP. Förutom att skydda mot miljöpåverkan och utgöra en barriär för bakterieväggen, har CAP också rapporterats spela en viktig roll för att känna av immunsvar. För att kontrollera CAP-uttrycket introducerade författarna en liten molekylinducerare som kallas IPTG. Induktion av CAP med IPTG modulerade bakteriernas interaktioner med cirkulerande antimikrobiella medel, bakteriofager, syror och värdens immunsystem.

iCAP-systemet för cancerapplikationer

Medan bakterieterapier för cancer fortsätter att utvecklas, kan det tyckas oöverstigligt att utveckla ett robust system för att döda alla tumörer. Som utgångspunkt visade forskarna dock att iCAP-systemet kan styra den terapeutiska leveransen i musmodeller.

För att undersöka effektiviteten av iCAP undersökte forskarna först den bakteriella livsdugligheten i mänskligt helblod. De fann att de konstruerade bakterierna överlevde betydligt längre än bakterier med naturligt CAP. Dessutom, efter att ha administrerat möss med iCAP-bakterier, observerade de lägre inflammatoriska svar jämfört med de icke-konstruerade bakterierna.

Bakteriell biodistribution
Bakteriell biodistribution: Bioluminescensbilder visar fördelningen av konstruerade bakterier i olika musmodeller. Vita pilar visar platsen för bakteriell injektion, svarta pilar visar bakteriell translokation efter administrering av IPTG. (Med tillstånd: CC BY 4.0/Nat. Bioteknik. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Hos tumörbärande möss möjliggjorde iCAP också translokation av terapeutiska bakterier till flera distala tumörer i hela kroppen, med ökad trafficking jämfört med naturliga bakterier. Dessutom ledde leveransen av en EcN iCAP-konstruktion konstruerad för att producera ett antitumörtoxin till en minskning av tumörtillväxten hos mössen, vilket visar dess terapeutiska effekt.

Tal Danino, senior författare till denna studie, planerar nu att ytterligare utforska användningen av iCAP och andra bakteriebaserade terapier för att påskynda klinisk översättning i framtiden.

Posten Cancerdödande bakterier undviker immunförsvaret visades först på Fysikvärlden.

Tidsstämpel:

Mer från Fysikvärlden