WASHINGTON, DC - Bukspottkörtelcancer är en av de dödligaste cancertyperna - i USA uppskattas det över 88 procent av folk vilja dör alltifrån sjukdomen inom fem år efter deras diagnos. En anledning till denna dystra prognos är att majoriteten av cancer i bukspottkörteln diagnostiseras efter att sjukdomen redan har spridit sig, eller metastaserats, till andra delar av kroppen. En annan anledning är att cancer i bukspottkörteln är särskilt utmanande att behandla, eftersom dessa tumörer ofta är resistenta mot vanliga läkemedel mot cancer.
National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB) finansierade forskare utvecklar en ny metod för att behandla denna dödliga sjukdom. Deras studera, nyligen publicerad i Naturbiomedicinsk teknik, kombinerade en injicerbar radioaktiv gel med systemisk kemoterapi i flera musmodeller av pankreascancer. Behandlingen resulterade i tumörregression i alla deras utvärderade modeller, ett aldrig tidigare skådat resultat för denna genetiskt mångsidiga och aggressiva typ av cancer.
"Strålningsbehandlingar levereras vanligtvis externt, vilket utsätter frisk vävnad för strålning och begränsar dosen som en tumör får, vilket i slutändan begränsar dess effektivitet", säger David Rampulla, Ph.D., chef för divisionen Discovery Science & Technology vid NIBIB. "Det radioaktiva biomaterialet som undersökts i denna prekliniska studie kan injiceras direkt i tumören, vilket möjliggör en lokaliserad strategi. Dessutom tillåter detta biologiskt nedbrytbara biomaterial högre kumulativa stråldoser än andra implanterbara strålbehandlingar.”
Brachyterapi – där en strålkälla placeras inuti kroppen – kan användas för att behandla flera olika typer av cancer. Prostatacancer i ett tidigt stadium kan till exempel behandlas med "frö"-brachyterapi, där många små metallfrön som innehåller ett radioaktivt ämne implanteras i prostatan. Även om dessa frön kan begränsa friska vävnader exponering för strålning, förhindrar deras metallhölje användningen av potenta strålningspartiklar, kända som alfa- och beta-strålare, som är mer effektiva för att döda cancerceller. På grund av sin lilla storlek behövs dessutom vanligtvis cirka 100 frön för behandling av prostatacancer (med varje enskilt frö som kräver en injektion). Hittills har brachyterapimetoder inte förbättrat kliniska resultat hos patienter med pankreascancer.
Den aktuella studien undersöker en ny typ av brachyterapi. Istället för att avge strålning med hjälp av ett metallfrö eller en kateter, undersöker studieförfattarna användningen av en radioaktiv biopolymer som injiceras direkt i tumören. Förutom att vara biologiskt nedbrytbar har biopolymeren en unik egenskap - den har konstruerats för att övergå från en vätska vid rumstemperatur till ett gelliknande tillstånd när den värms upp till kroppstemperatur. När biopolymeren stelnar stannar den i tumören och kan inte lätt spridas till omgivande friska vävnader.
"Vår biopolymer härrör från elastin, ett rikligt protein som det finns i bindväven i hela våra kroppar", förklarade första författaren Jeff Schaal, Ph.D., som utförde detta arbete vid Duke University. "Genom att mixtra med sammansättningen av denna biopolymer kan vi kontrollera den exakta temperaturen där den övergår från en vätska till en gel. Och eftersom vi inte innesluter den radioaktiva polymeren i ett skyddande metallfrö, kan vi använda olika – och mer potenta – isotoper, vilket gör att vi kan leverera en högre stråldos än konventionell fröbrachyterapi.”
Den radioaktiva isotopen som används i denna proof-of-concept-behandling är jod-131 (eller I-131), som frigör högenergipartiklar som kallas beta-partiklar. Beta-partiklar orsakar DNA-skador och dödar bestrålade celler, men de kan inte resa särskilt långt - bara några millimeter (så toxiciteten utanför målet är begränsad). I-131 har använts för att behandla sköldkörtelcancer i årtionden och har en väletablerad säkerhetsprofil, säger Schaal.
Den prekliniska behandlingsregimen som utvärderades i denna studie. Den radioaktiva biopolymeren (131I-ELP, där ELP står för elastinliknande polypeptid) injiceras i bukspottkörteltumören och det radiosensibiliserande kemoterapeutiska läkemedlet paklitaxel tillförs systemiskt. Kredit: Chilkoti lab.
Bukspottkörtelcancer behandlas ibland med en kombination av strålning och specifika kemoterapeutiska medel som gör strålningen mer effektiv. Dessa "radiosensibiliserande" läkemedel fungerar genom att förlänga cellens replikationsprocess - speciellt när dess DNA exponeras, förklarade Schaal. Det exponerade DNA:t är mer känsligt för strålning och är mer benäget att skadas irreparabelt av det, vilket i slutändan resulterar i celldöd.
I kombination med ett radiosensibiliserande kemoterapeutikum som kallas paklitaxel, utvärderade studieförfattarna sin radioaktiva biopolymer i flera olika pankreascancermodeller, noggrant utvalda för att spegla olika aspekter av pankreascancer (t.ex. vanliga mutationer, tumöregenskaper, tumördensitet eller behandlingsresistens). Bland alla testade modeller svarade nästan varje mus, vilket betyder att tumörerna antingen krympte eller helt försvann. "Svarsfrekvensen som vi såg i våra modeller var oöverträffad," sa Schaal. "Efter en grundlig genomgång av litteraturen har vi ännu inte hittat en annan behandlingsregim som visar ett så robust svar i flera och genetiskt olika modeller av pankreascancer." Vidare, i vissa möss, återvände tumörerna aldrig under studiens gång.
När studieförfattarna utvärderade en aktuell klinisk behandlingsregim - paklitaxel plus extern strålstrålning - var svarsfrekvensen inte alls lika imponerande: Tumörtillväxthastigheten hämmades bara, istället för att tumörer krympte eller försvann. "Till skillnad från extern strålstrålning, som ges i korta skurar, levererar vår brachyterapimetod strålning kontinuerligt", förklarade Schaal. "Vi fann att denna kontinuerliga beta-partikelstrålning förändrade tumörens mikromiljö och tillät paklitaxel att bättre penetrera in i tumörkärnan, vilket möjliggör en synergistisk terapeutisk effekt."
Viktigt är att forskarna inte observerade några akuta toxicitetsproblem under studiens gång, med försumbara mängder radioaktivitet som ackumulerades i kritiska organ hos mössen. De har tidigare rapporterad att deras radioaktiva biopolymer säkert bryts ned biologiskt - med halveringstiden för gelén (ungefär 95 dagar) som vida överskrider halveringstiden för I-131 (ungefär åtta dagar).
Författarna utvärderade inte deras behandling vid metastaserande sjukdom, men karaktären av deras tillvägagångssätt skulle möjliggöra biopolymerinjektioner på flera platser, såsom tumörmassor i andra organ. Och medan denna studie är kvar i det prekliniska skedet, arbetar studieförfattarna för att föra denna behandling framåt. "Vår grupp har samarbetat med kliniska forskare för att utveckla och optimera vårt system för endoskopstyrd leverans i en större djurmodell", säger seniorförfattaren Ashutosh Chilkoti, Ph.D., professor vid institutionen för biomedicinsk teknik vid Duke University. "Men utmaningen med att ta denna - eller någon ny behandling - till patienter är att hitta stöd för att ta det genom kliniska prövningar."
Denna studie stöddes av ett anslag från NIBIB (R01EB000188) och ett anslag från National Cancer Institute (NCI; anslag R35CA197616).
(C) NIH
