Hepatit B är den vanligaste formen av hepatit. Vanligtvis överförs via blod eller sexuella relationer, är HBV ansvarig för en av de allvarligaste och vanligaste infektionssjukdomarna.
Detta virus infekterar levercellerna, vilket resulterar i en kortvarig inflammation i levern som kan utvecklas till en kronisk infektion. Allvarliga sjukdomar som cirros eller levercancer kan bli resultatet av detta. Det finns ingen effektiv behandling för den kroniska formen av sjukdomen, som endast kan förebyggas genom vaccination.
Forskare från University of Geneva identifierat ett viktigt proteinkomplex som är aktivt när viruset infekterar vår kropp. De dechiffrerade den exakta funktionen av denna skyddsmekanism.
Ett UNIGE-team under ledning av Michel Strubin, en docent vid institutionen för mikrobiologi och molekylär medicin och Geneva Centre for Inflammation Research vid UNIGE Faculty of Medicine, upptäckte en mekanism för denna sjukdom 2016 som är avgörande för att förstå: när vår immunförsvar försvarar sig mot det, ett komplex, eller en ömsesidigt beroende uppsättning, av sex proteiner som kallas SMC5/6, som finns i våra celler, upptäcker viruset DNA- och blockerar den.
Viruset svarar sedan genom att frigöra ett unikt protein som kallas X-proteinet. Detta protein penetrerar cellen och bryter ner SMC5/6, vilket gör det oförmöget att utföra sin vaktpostroll.
SMC5/6:s roll i antiviralt försvar var okänd före detta fynd. Det upptäcktes vara avgörande för att behålla våra kromosomers strukturella integritet. En ny utveckling har gjorts av Michel Strubins team idag. UNIGE-forskarna har fastställt de tre processerna och de specifika proteiner som behövs för att SMC5/6 ska kunna utföra sin antivirala funktion i en studie som genomfördes i samarbete med det amerikanska läkemedelsföretaget Gilead Sciences.
Fabien Abdul, senior forsknings- och undervisningsassistent vid institutionen för mikrobiologi och molekylär medicin vid UNIGEs medicinska fakultet, sa: "I det första steget upptäcker ett protein av SMC5/6-komplexet virusets DNA och fångar det. Sedan tar ett andra protein i komplexet – SLF2 – det fångade DNA från viruset in i en underavdelning av kärnan i den attackerade cellen, kallad PML-kroppen. Ett tredje protein – Nse2 – kommer sedan in i bilden och hämmar viruset. kromosom. "
"Eftersom SMC är en stor familj av proteinkomplex, ville forskarna också veta om andra "medlemmar" i denna familj kunde binda till hepatit B viralt DNA. Vi upptäckte att denna kompetens var unik för SMC5/6.”
Michel Strubin, studiens sista författare, sa: "För att uppnå dessa resultat arbetade vi med cellkulturer in vitro. Vi använde molekylärbiologiska tekniker och, mer specifikt, genetiska saxar som kallas CRISPR-Cas9. Detta verktyg tillät oss att skära DNA-strängar inom cellerna och på så sätt radera eller modifiera genen som kodar för varje protein som utgör SMC5/6-komplexet."
"Tack vare denna teknik kunde vi få ett eller annat av proteinerna att försvinna och på så sätt förstå deras respektive funktioner inom komplexet. Baserat på dessa observationer kunde de tre stegen i den antivirala mekanismen fastställas."
Aurélie Diman, postdoktor vid Michel Strubins laboratorium, sade, "Denna upptäckt ger en bättre förståelse för hur komplexet fungerar under dess antivirala verkan. Det skulle således kunna bana väg för att identifiera nya terapeutiska mål för att bekämpa hepatit B-viruset. Nästa steg i forskningen kommer att bestå i att bättre dechiffrera virusets hämningsmekanism i cellkärnans underavdelning.”
Tidskriftsreferens:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. et al. Smc5/6 tystar episomal transkription med en trestegsfunktion. Nat Struct Mol Biol 29, 922–931 (2022). DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0
