Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) är en aggressiv subtyp associerad med tidigt metastaserande återfall och sämre patientresultat. Tumören uttrycker molekylära markörer för den epitelial-mesenkymala övergången, men dess krav under spontan TNBC-metastas in vivo förblir ofullständigt förstått.
Forskare från Johns Hopkins Medicine har identifierat betydande molekylära variationer mellan cancerceller som klamrar sig fast vid en initial tumör och de som sprider sig för att bilda avlägsna tumörer.
Andrew Ewald, Ph.D., Virginia DeAcetis professor i grundvetenskaplig forskning och direktör, avdelningen för cellbiologi vid Johns Hopkins University School of Medicine, sa: "Vi har länge behövt nya behandlingsmål och alternativ för trippelnegativa bröst cancrar. Dessa cancerformer återkommer ofta inom tre år efter diagnos, och behandlingar som används för andra bröstcancerformer fungerar vanligtvis inte för trippelnegativa."
Forskare genomförde studien på musmodeller och mänskliga vävnader. Denna cancerform är särskilt dödlig eftersom den saknar molekylära signaler på sin yta som länkar till hormonerna progesteron och östrogen, såväl som det cancerfrämjande proteinet Her2-neu. Mest bröstcancer behandlingar idag riktar sig mot dessa markörer, vilket gör dem ineffektiva för de med trippelnegativa tumörer.
Forskare i denna studie observerade noggrant molekylära skillnader mellan initiala, eller primära, trippelnegativa bröstcancerplatser och områden där den spreds, eller metastatiska platser, bland tre olika typer av celler: musmodeller, mänskliga cancerformer implanterade i möss och prover. av både primära och metastaserande vävnader tagna från åtta patienter.
Använda tekniker som t.ex maskininlärning, cellulär avbildning och biokemisk analys, identifierade forskare skillnader mellan primära och metastaserande cancers genomiska uttrycksmönster.
Ewald sa: "De dåliga nyheterna från vår studie är att celler från metastaserande platser är superoptimerade för migration och motståndsbehandling. Den goda nyheten är att vi identifierade flera proteiner som kallas transkriptionsfaktorer som dessa celler kräver för att hantera utmaningarna med att migrera och frodas på metastaserande platser. Vi kanske kan designa nya terapier som riktar in sig på dessa transkriptionsfaktorer."
Forskare märkte flera särskiljande egenskaper i cellerna hos möss implanterade med mänskliga trippelnegativa bröstcancertumörer eller möss modifierade för att ha musversionen av sjukdomen. Viktigast, de fann att invasion av trippelnegativa bröstcancerceller till andra vävnader på en annan del av kroppen, cellerna får två cellulära egenskaper: bättre rörelse och överlevnad.
För att uppnå detta förvärvar bröstcancerceller cellskelettproteinet vimentin, vilket förbättrar kapaciteten hos så kallade mesenkymala celler att migrera och generera nya celler. Mesenkymala celler är en typ av celler som vanligtvis finns i ben och benmärg.
Produktionen av ett protein som kallas cadherin erbjuder överlevnadsfördelar för trippelnegativa bröstcancerceller. Proteinet finns vanligtvis i epitelceller som kantar organens kanaler och höljen och ofta förnyar sig själva.
Forskare klassificerar deras cellulära tillstånd som så kallade hybridepitelial-mesenkymala (EMT) celler när trippelnegativa bröstcancerceller får sådana överlevnads- och migrerande egenskaper.
Med hjälp av Elana Fertig, Ph.D., divisionsdirektör och biträdande chef för kvantitativa vetenskaper, och meddirektör för Convergence Institute vid Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, observerade forskare noggrant molekyler involverade i hybrid EMT-tillstånd. De spårade också de molekylära mönstren för individuella celler i cellanalyser som modellerar invasion av den primära tumören och bildandet av en koloni i en metastaserad plats.
Forskare använde maskininlärningstekniker för att identifiera mönster i varje cells uttryck av RNA, en släkting till DNA involverat i proteinsyntes. Majoriteten av metastaserande celler, upptäckte forskarna, omvandlas till hybrid-EMT-tillståndet, som är mer migrerande och mer motståndskraftigt. Sedan undersökte forskare primära tumörer och vävnader från samma patienters metastaser för att validera liknande tillstånd i prover från åtta patienter med trippelnegativa maligniteter.
På molekylär nivå producerar de flesta metastaserande celler fem proteiner som kallas transkriptionsfaktorer (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 och Ovol1) som främjar framställningen av proteiner involverade i antingen cancercellsinvasion eller kolonibildning.
ewald sade, "De molekylära skillnaderna mellan metastaserande och primära tumörer är troligen orsaken till att metastaserande tumörceller är så resistenta mot nuvarande behandlingar."
Forskare studerar nu sätt att blockera transkriptionsfaktorernas gener eller deras resulterande proteiner för att stoppa metastaserande cancertillväxt och om samma molekylära och cellulära förändringar sker i andra cancerformer, såsom de i tjocktarmen, binjurarna, magen och tunntarmen.
Tidskriftsreferens:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. Trippelnegativ bröstcancermetastas involverar komplex epitelial-mesenkymal övergångsdynamik och kräver vimentin. Vetenskap translationell medicin. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
