Forskare använde cellulär föryngringsterapi för att spola tillbaka åldrande hos möss

Vid ungefär 70 års mänsklig ålder såg mössen äldre och omärkliga ut. Ändå gömd under var en ungdomlig mobilklocka, vriden bakåt i tiden baserat på en Nobelprisvinnande strategi. Det är också den senaste satsningen för att hitta ungdomens fontän, uppbackad av kraftfulla anti-aging startups i Silicon Valley.

I centrum är partiell cellulär omprogrammering. Tekniken, en sorts genterapi, tvingar celler att tillverka fyra proteiner, gemensamt kallade Yamanaka-faktorerna. Liksom suddgummin torkar faktorerna en cells genetiska historia ren, och återställer vuxna celler – till exempel hudceller – till en stamcellsliknande identitet, vilket ger dem tillbaka superkraften att förvandlas till nästan vilken typ av cell som helst.

Processen är inte allt-eller-inget. I en vändning fann forskare nyligen att de kan använda faktorerna för att spola tillbaka en cells genetiska historia snarare än att förstöra den helt och hållet. Och om de stannar vid rätt ställe förlorar cellen dramatiskt sin ålder, blir mer ungdomlig men behåller sin identitet. Resultaten väckte en våg av intresse i att flytta terapin till människor, med Calico Life Sciences – ett systerbolag till Google – och Altos Labs, med stöd av Jeff Bezos, i loppet.

Men Yamanaka-faktorer har en mörk sida. För mycket, och kroppen utvecklar mardrömslika tumörer som kallas teratom, en agglomeration av vävnader som ofta inkluderar delvis utvecklade tänder, ben och muskler. Hur man inducerar partiell omprogrammering utan att trycka celler hela vägen tillbaka till stamceller är också gåtfullt.

A ny studie, ledd av Dr. Juan Carlos Izpisua vid Salk Institute och Altos Labs, knäcker koden. Genom att testa tre olika behandlingsscheman på möss, med början vid antingen medel eller sen ålder, fann teamet att korta utbrott av Yamanaka-faktorer föryngrade både hud och njurar hos möss som fick långtidsbehandlingar. Deras genuttrycksprofil liknade den hos mycket yngre möss, med tecken på en ungdomlig metabolism.

Den största vinsten var att terapin inte lämnade några antydningar till teratom eller andra hälsoproblem. "Vad vi verkligen ville slå fast var att det är säkert att använda denna metod under en längre tidsperiod," sade studieförfattaren Dr Pradeep Reddy.

Uppfriskande av celler hos åldrande människor kommer att vara mycket svårare, med tanke på farorna med allvarliga biverkningar. Forskare arbetar på alternativ till genterapi för Yamanaka-faktorerna. Om den lyckas kan jakten lansera radikalt nya behandlingar för att bromsa eller vända sjukdomar som dyker upp med åldern, som osteoporos, diabetes och demens.

"Vårt slutmål är att hitta nya former för att hjälpa alla att bromsa eller till och med vända de processer som leder till sjukdom," sade Izpisua till El País. "Jag är övertygad om att vi inom två decennier kommer att ha verktyg som inte bara behandlar symtom, utan också kan förutsäga, förebygga och behandla sjukdomar och åldrande genom cellulär föryngring."

Tick-Tock Goes den epigenetiska klockan

Hur berättar man en cells ålder?

Ett svar ligger i den epigenetiska klockan. Om våra gener är meningar, är epigenetik kemiska "markörer" som, precis som att redigera anteckningar, talar om för en gen när den ska slås på eller av. Det är hur våra celler – säg neuroner och hudceller – har samma DNA men ser ut och fungerar helt annorlunda.

Dessa anteckningar är inte slumpmässiga. När vi åldras är vissa DNA-bokstäver mer mottagliga för redigeringar. En särskilt stark "penna" är metylering, som lägger till en kemisk grupp på utvalda delar av DNA:t och effektivt stänger av en gen. Dessa mönster korrelerar starkt med kronologisk ålder (antalet år du har levt), så mycket att de används i stor utsträckning som en biomarkör för åldrande. På ett sätt representerar dessa kemiska markörer en cells livshistoria.

Ange Yamanaka-faktorer. Soppan av proteiner som reglerar DNA-uttryck – Oct4, Sox2, Klf4 och c-Myc – är uppkallad efter Dr. Shinya Yamanaka. Först beskrevs 2006, raderar faktorerna en cells epigenetiska landskap – inklusive metyleringsmönster – och omvandlar odlade celler tillbaka till ett embryonalt tillstånd. Den Nobelprisbelönta studien förebådade eran av inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), ingredienserna för minihjärnor, labbtillverkade embryonoch biotryckta organ.

Livslängdsforskning har en lång historisk korsning med stamcellsfältet, och Yamanaka-faktorer fångade snart forskarnas ögon. Men de ställde en separat fråga: vad skulle hända om vi gav åldrande vävnader bara en skvätt av den föryngrande drycken?

Svaret: ett dopp i ungdomens källa. 2016, Izpisua Belmontes team Det Visade korta skurar av faktorerna motverkade tecken på åldrande och ökad livslängd i en genetisk musmodell för snabbt åldrande. Spännande nog regenererade behandlingen även muskler och ämnesomsättning hos 12 månader gamla möss, som motsvarar medelålders människor. Efterföljande arbete fann också att faktorerna förbättrade hjärtat, synnerven och hjärnans funktion, vilket fick ett stort intresse.

"Vi investerar i det här området [eftersom] det är en av de få interventioner vi känner till som kan återställa ungdomlig funktion i en mängd olika celltyper," sade Dr Jacob Kimmel på Calico till Naturbioteknik.

Ett recept för ungdomar

För att bygga en partiell omprogrammering ställde teamet några frågor. När ska vi påbörja behandlingen? Hur länge ska det pågå?

De arbetade med tre olika grupper av möss. En studie var kort och påbörjade behandling vid 25 månader gammal - motsvarande ungefär 80 år i mänsklig ålder - för bara en månad. De andra två tog den längre vägen. En grupp startade runt medelåldern, och den sista vid ungefär 35 år i människoår. Båda fick behandlingar fram till 22 månader, eller cirka 70 år gamla hos människor. Alla mössen var genetiskt förändrade så att Yamanaka-faktorerna kunde aktiveras genom att spika deras dricksvatten med en kemikalie under två dagar i veckan.

De goda nyheterna? Ingen av mössen visade tecken på teratom. Mössen var också normala i sin blodprofil och visade liknande stress- och ångestbeteenden som icke-behandlade jämnåriga.

De dåliga nyheterna? Korttidsbehandling med faktorerna gjorde inte mycket. Deras epigenetiska klockor förblev fast i "åldrande läge", utan några synliga förbättringar i kroppsfunktioner. Orsaken till misslyckandet var oklar. De kortsiktiga utbrotten kanske inte räcker för att föryngra celler, eller så kan de åldrade mössens genom låsas i ett "fruset" tillstånd under åldrandet, vilket gör omprogrammering ineffektiv.

Långdistansmössen hade bättre tur. Deras epigenetiska klockor bedömdes för flera organ: levern, njurarna, huden, musklerna, mjälten och lungorna. Huden hade det bästa svaret på behandlingen, med den epigenetiska åldern omvänd. I ett sårläkningstest stärkte behandlingen mössens förmåga att läka sin hud utan ärrbildning, vilket normalt blir ett problem i äldre ålder. Genom att genetiskt profilera vävnaderna hittade teamet uppreglerade gener involverade i att bekämpa oxidativ stress - en cellulär process som skadar vävnader och ökar med åldern - och en ytterligare ökning av gener för att dämpa inflammation och åldrande.

Genom att profilera mössens ämnesomsättning förhindrade behandlingen att äldre gnagare fick farliga blodfettsnivåer - en vanlig mätare av hälsa under åldrandet - och en bättre metabolisk profil. Framtida arbete måste ta reda på om dessa "reflekterar hälsosam ämnesomsättning", skrev Arianna Markel och Dr George Q. Daley vid Boston Children's Hospital och Harvard University, som inte var inblandade i studien. Till exempel kan genuttrycksförändringarna kunna bekämpa en virvelvind av metabolisk turbulens som normalt uppstår med åldern, och bekämpa diabetes, högt kolesterol eller andra åldersrelaterade metabola sjukdomar.

Var lämnar detta oss?

Studien, för första gången, visade att det är möjligt att spola tillbaka den epigenetiska klockan i normalt åldrande möss med pulser av Yamanaka-faktorer utan hot om cancer. Men det lämnar många frågor.

Överst på listan är varför inte alla vävnader föryngrades. Lever, muskel, mjälte och lungvävnad behöll sin åldrade epigenetiska programmering. Även om det är möjligt att olika vävnader kan behöva anpassade behandlingsregimer för att bekämpa åldrande, är det också möjligt att var och en kan ha en mystisk "point of no return", varefter en vävnad inte längre svarar på cellulär omprogrammering.

Till Markel och Daley, som skrev tillsammans en opinionsdel, studien rapporterade inte heller om åldrandeforskningens crème de la crème: levde mössen längre?

Ett annat problem är långvarig och mycket komplex genterapi. Om det används på människor, lägger det till ett lager av komplexitet med tanke på vår mycket längre livslängd. Flera laboratorier, inklusive Daleys, prövar enskilda faktorer med återställande krafter, vilket eliminerar behovet av en terapeutisk soppa med fyra gener. Andra dechiffrerar den biologiska grunden för Yamanaka-faktorer i syfte att utveckla läkemedel som kan efterlikna processen.

"I slutet av dagen vill vi föra tillbaka motståndskraft och funktion till äldre celler så att de är mer motståndskraftiga mot stress, skador och sjukdomar," sa Reddy. "Denna studie visar att det, åtminstone hos möss, finns en väg framåt för att uppnå det."

Image Credit: Nick Fewings on Unsplash

• Myntsmart. Europas bästa bitcoin- och kryptobörs.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Kunskap förstärkt. FRI TILLGÅNG.
• CryptoHawk. Altcoin radar. Gratis provperiod.
• Källa: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/