Beskrivning
Två nya artiklar har visat att under en kritisk tidig period av hjärnans utveckling hjälper tarmens mikrobiom - sortimentet av bakterier som växer inom den - till att forma ett hjärnsystem som är viktigt för sociala färdigheter senare i livet. Forskare fann detta inflytande hos fiskar, men molekylära och neurologiska bevis tyder troligen på att någon form av det också kan förekomma hos däggdjur, inklusive människor.
In ett papper publicerades i början av november i PLOS biologi, forskare fann att zebrafiskar som växte upp utan en tarmmikrobiom var mycket mindre sociala än sina jämnåriga med koloniserade kolon, och strukturen på deras hjärnor återspeglade skillnaden. I en relaterad artikel in BMC Genomics i slutet av september, de beskrev molekylära egenskaper hos nervcellerna som påverkas av tarmbakterierna. Motsvarigheter till dessa neuroner förekommer i gnagare, och forskare kan nu leta efter dem hos andra arter, inklusive människor.
Under de senaste decennierna har forskare förstått att tarmen och hjärnan har kraftfulla ömsesidiga influenser. Vissa typer av tarmsår har till exempel kopplats till förvärrade symtom hos personer med Parkinsons sjukdom. Och läkare har länge vetat att gastrointestinala störningar är vanligare hos personer som också har neuroutvecklingsstörningar, såsom ADHD och autismspektrumstörning.
"Hjärnan har inte bara en inverkan på tarmen, utan tarmen kan också djupt påverka hjärnan," sa Kara Margolis, en pediatrisk gastroenterolog vid New York Universitys Langone Health, som inte var involverad i den nya forskningen. Hur dessa anatomiskt separata organ utövar sina effekter är dock mycket mindre tydligt.
Philip Washbourne, en molekylärbiolog vid University of Oregon och en av de främsta medförfattarna till de nya studierna, har studerat gener som är inblandade i autism och utvecklingen av sociala beteenden i över två decennier. Men han och hans labb letade efter en ny modellorganism, en som uppvisade socialt beteende men som var snabbare och lättare att föda upp än sina vanliga möss. "Kan vi göra det här i fisk?" han minns att han tänkte och sedan: "Låt oss bli riktigt kvantitativa om det och se om vi kan mäta hur vänlig fisken blir."
Bakteriefri fisk
Zebrafiskar, som också används flitigt inom genetisk forskning, förökar sig snabbt och är naturligt sociala. Efter att de fyllt två veckor börjar de hänga i stim med fyra till tolv fiskar. De är också transparenta fram till vuxen ålder, vilket gör att forskare kan observera deras interna utveckling utan att behöva dissekera dem - en bedrift som är nästan omöjlig i däggdjursmodeller, som möss.
Teamet började experimentera med embryon från en rad "bakteriefria" zebrafiskar som fötts upp för att sakna en tarmmikrobiom. Efter att de små fiskarna kläckts inokulerade forskarna omedelbart några av dem med en hälsosam blandning av tarmbakterier. Men de väntade en hel vecka innan de inokulerade de återstående fiskarna, vilket tvingade dem att börja sin utveckling med ett blankt blad.
Fisken som hade inokulerats vid födseln började stimma precis enligt schemat, vid ungefär 15 dagar gamla. Men när det var dags för den bakteriefria fisken att starta, "chockerande nog gjorde de det inte", sa Judith Eisen, en neuroscientist vid University of Oregon och en medförfattare till den nya forskningen. Även om fisken hade doserats retroaktivt med tarmmikrober, nådde de inte samma sociala utvecklingsmilstolpar som sina jämnåriga.
När Eisen, Washbourne och deras team undersökte fiskarnas hjärnor upptäckte de uppenbara strukturella skillnader. Hos fiskarna som tillbringade sin första levnadsvecka utan mikrobiom, visade ett specifikt kluster av neuroner i framhjärnan som påverkar socialt beteende fler sammankopplingar. Klustret hade också betydligt färre mikroglia, de neurala immunceller som ansvarar för att rensa upp detritus i hjärnan. "Detta är stora, stora förändringar i nervsystemet," sa Eisen. "För mig är det enormt."
Teamet antog att en frisk tarmmikrobiom på något sätt gör det möjligt för mikroglia att blomstra i zebrafiskhjärnor. Sedan, under vissa kritiska utvecklingsperioder, fungerar mikroglia som underhållsarbetare och beskär de vilt förgrenade "armarna" på neuroner. Utan mikroglia för att trimma tillbaka dem, blev de bakteriefria fiskarnas sociala nervceller trassliga och övervuxna som en ovårdad odling.
Hur tarmmikroberna skickar signaler till fiskarnas utvecklande hjärnor för att producera dessa effekter är inte klart. Bakterier frisätter en häpnadsväckande mängd kemikalier, och vilken som helst tillräckligt liten förening skulle teoretiskt kunna passera blod-hjärnbarriären. Men det är också möjligt att immunceller som rör sig mellan tarmen och hjärnan bär signalmolekyler med sig, eller att vissa signaler färdas upp från tarmen längs vagusnerven.
Många sällskapliga arter
Liknande mekanismer kan vara på gång i den sociala utvecklingen hos andra ryggradsdjur, inklusive människor. Social gruppering är en gemensam överlevnadsstrategi över hela djurriket. "Det är ett av de beteenden som är mer bevarade över evolutionen," sa Livia Hecke Morais, en forskningsbiolog vid California Institute of Technology som inte var involverad i de nya studierna.
Faktum är att Washbourne och Eisen tidigare hade identifierat nästan identiska sociala neuroner hos möss. "Om du kan hitta samma celltyper mellan en fisk och en mus, kan du förmodligen hitta samma celltyper hos människor," sa Washbourne.
Beskrivning
Morais varnade dock för att varken zebrafiskar eller möss är perfekta analoger för människor - eller för varandra. De neurala banorna är lite olika hos fiskar och möss, sa hon. Och var och en av dessa organismer har en distinkt uppsättning tarmmikrober, som kan släppa ut olika kemiska signaler.
Likväl skulle principen kunna gälla i stort sett för olika grupper av organismer. Det är möjligt att olika mikrobiella kemikalier fortfarande kan påverka mikroglialöverflöd i hjärnan hos zebrafiskar, möss, människor och andra djur, sa Eisen. Men hon håller med om att det är farligt att otvetydigt blanda ihop olika arter. Modellorganismer "är inte exakt samma som människor", sa hon.
En mångfald mikrobiomer
I framtiden vill Eisen, Washbourne och deras team precisera exakt hur zebrafiskens tarmmikrober skickar signaler till dess hjärna. De vill också fastställa hur lång den känsliga perioden för neuroutveckling är, för att se om tidiga ingrepp i tarmen kan sätta hjärnans utveckling på rätt spår. Så småningom hoppas de att denna forskning kommer att ge en djupare förståelse för hur neuroutvecklingsstörningar uppstår hos människor - även om detta kan visa sig vara svårt.
"Frågan är att hypotesen måste testas på människor," sa Margolis, "men det här är mycket utmanande att göra." Logistiken för att utforma en klinisk prövning för att testa tarminterventioner hos mänskliga spädbarn skulle vara tuff eftersom tillstånd som autismspektrumstörning vanligtvis inte diagnostiseras förrän vid 7 års ålder eller senare, troligen långt efter att det kritiska fönstret har stängts.
Mikrobiomer varierar också avsevärt även mellan individer av samma art. Två personer som verkar nästan identiska i de flesta avseenden kan ha tarmmikrobiella samhällen som skiljer sig med mer än 70 %. Att bara titta på en persons mikrobiom är inte ett användbart diagnostiskt verktyg för neuroutvecklingsstörningar. "Det finns ingen autismmikrobiom," sa Margolis.
För Washbourne, om denna känsliga utvecklingsperiod existerar hos människor, kan det göra intervention nästan omöjlig. "Jag tror inte att vi kommer närmare en magisk kula," sa han. Men även att kunna karakterisera tarmens effekt på hjärnan på något litet sätt hjälper till att reda ut ett djupt komplext mänskligt mysterium. För nu, sa han, räcker det.
