De mest avancerade embryomodellerna efterliknar de första två veckorna av mänsklig utveckling

De mest avancerade embryomodellerna efterliknar de första två veckorna av mänsklig utveckling

Tidsstämpel: 12 september 2023 3:00
De mest avancerade embryomodellerna ännu efterliknar de första två veckorna av mänsklig utveckling PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertikal sökning. Ai.

Glöm sperma möter ägg.

Med hjälp av mänskliga stamceller har forskare skapat mänskliga embryoliknande strukturer inuti petriskålar. Dessa labb-odlade blobbar utvecklar flera strukturer som efterliknar ett mänskligt embryo efter implantation i livmodern - en viktig milstolpe för fertilitet - och varar i minst 14 dagar.

För ett decennium sedan skulle det ha verkat löjligt att tillverka embryoliknande strukturer, eller embryoider, utan reproduktionsceller. Men eftersom forskare i allt större utsträckning kartlägger den invecklade molekylära resan mot mänsklig befruktning, blir det möjligt att göra sig av med spermier och ägg för att kunna kika in i den "svarta lådan" av tidig mänsklig utveckling.

Det låter fortfarande som ett Frankenstein-experiment. Men strävan är inte makaber vetenskaplig nyfikenhet. Mycket lite är känt om de första veckorna av mänsklig graviditet, då utvecklingen oftast tenderar att gå snett. Att studera modeller som efterliknar dessa tidiga stadier - utan kontroversen om biologiska prover - kan hjälpa par som kämpar för att bli gravida och belysa mysterierna med förlorade tidiga graviditeter.

En ny studie publicerad i Natur från embryoidveteranen Dr. Jacob Hanna skjuter nu fram tidslinjen för laboratoriets graviditet. Teamet förvandlade mänskliga embryonala stamceller till embryoider som modellerar tidiga mänskliga embryon. Liksom sina biologiska motsvarigheter utvecklade de labbbaserade blobbarna stora "lager" av vävnader som definierade de tidiga stadierna av mänsklig utveckling.

"Dramat är under den första månaden, de återstående åtta månaderna av graviditeten är huvudsakligen mycket tillväxt," sade Hanna. "Men den första månaden är fortfarande till stor del en svart låda. Vår stamcellshärledda mänskliga embryomodell erbjuder ett etiskt och tillgängligt sätt att titta in i den här rutan.”

Recept på en embryoid

För två år sedan släppte samma team ett storsäljande resultat: ägg möter spermier är inte nödvändigt för att väcka liv, åtminstone hos möss. Med hjälp av musstamceller upptäckte teamet en kemisk soppa som kunde knuffa in cellerna i embryoliknande strukturer inuti en petriskål.

"Embryot är den bästa organtillverkningsmaskinen och den bästa 3D-bioprintern – vi försökte efterlikna vad det gör," sade Hanna på den tiden.

Idén verkar relativt enkel: alla embryonala celler har potential att bli vilken annan celltyp som helst. Men dessa celler är också mycket sociala. Beroende på omgivningen – till exempel vilka kemiska eller hormonella signaler de tar emot – organiserar de sig i vävnader.

Att odla embryoider bygger på två framsteg, båda från Hanna-labbet.

Man placerar omvandlade stamceller till ett fullständigt naivt tillstånd - en tabula rasa som torkar bort all identitet. Vi tänker ofta på stamceller som en enhetlig skara, men de är faktiskt på ett spektrum av utveckling. Varje steg framåt styr cellens utveckling mot en specifik celltyp eller organ. Men en naiv stamcell har potential att växa till vilken kroppsdel ​​som helst.

Att helt starta om till naiva stamceller gör det lättare att integrera stamceller i sina värdar – oavsett om det finns i människor eller möss.

Ett annat framsteg är en elektroniskt styrd anordning som badar embryoiderna i vågor av näringsämnen. Som en pacemaker simulerar pumpen hur näringsämnen sköljer över embryon i livmodern, samtidigt som den kontrollerar syrenivåer och atmosfärstryck.

I en proof-of-concept studie, en liten del av celler från möss formas till embryoliknande strukturer. De utvecklades på samma sätt som sina naturliga motsvarigheter fram till ungefär hälften av sin normala graviditet. Efter åtta dagar hade embryoiderna ett hjärta som slog, blodkroppar i cirkulationen, en minihjärna med sina klassiska veck och en matsmältningskanal.

"Om du ger ett embryo de rätta förutsättningarna, kommer dess genetiska kod att fungera som en förinställd rad av dominos, arrangerade att falla efter varandra." sade Hanna i en tidigare intervju. "Vårt mål var att återskapa dessa förhållanden, och nu kan vi se, i realtid, när varje domino slår nästa i raden."

Nästan mänsklig

Möss är inte män. Hanna är väl medveten, och den nya studien överbryggar klyftan.

Det första steget? Prime en mänsklig stamcell genom att återställa den till ett naivt tillstånd.

Med detta råmaterial i handen gav teamet sedan cellerna olika identiteter, så kallade linjer. Vissa av dessa utvecklas till celler som så småningom utgör embryot. Andra förvandlas till stödjande celler, till exempel de som utgör moderkakan eller bygger gulesäcken - en liten, rundad mångsysslare som stöder hälsan hos det utvecklande embryot.

Med andra ord är det tidigt utvecklande mänskliga embryot ett komplext ekosystem. Så det är inte konstigt att locka naiva stamceller till flera roller länge har undgått embryoidtillverkare. Ändå blir varje enskild härstamning oumbärlig efter att ett stort steg i tidig mänsklig utveckling, implantation, äger rum. När ett befruktat embryo fäster vid livmoderväggen skapar det en myriad av förändringar som är nödvändiga för vidare utveckling. Det är också då embryonförlust ofta inträffar.

Den nya studien zoomar in på post-implantationsstadiet och återställer lagets tidigare musembryoidprotokoll för att generera självorganiserande mänskliga embryoider. Överraskande nog var det enklare.

De var tvungna att genetiskt konstruera musstamceller för att driva dem mot olika linjer, säger teamet. Med mänskliga celler justerade de bara näringsbadet - inga ytterligare gener krävs - för att aktivera genetiska program i stamceller och förvandla dem till alla tre typerna av stödjande vävnader.

När embryoiderna mognade använde teamet en serie molekylära och genetiska verktyg för att undersöka deras trohet. Sammantaget liknade strukturerna 3D-arkitekturen hos naturligt utvecklade mänskliga embryon mellan 7 till 14 dagar efter befruktning. Vissa celler pumpade till och med ut humant koriongonadotropin (hCG), ett hormon som används för graviditetstest hemma. Att dutta av cellernas sekret på pinnen gav det positiva resultatet med dubbla streck.

Totalt sett visade embryoiderna viktiga utvecklingsmässiga landmärken för ett tidigt implanterat embryo, sa teamet, utan behov av befruktning eller interaktioner med en mammas livmoder.

[Inbäddat innehåll]

Embryoid ras

Hannas team är inte de enda som driver embryoiderna framåt.

I juni i år, två andra lag konstruerade embryoider som efterliknar mänskliga embryon efter implantation. Recepten och ingredienserna är annorlunda än Hannas. En studie, till exempel, infogade en mängd kraftfulla genetiska faktorer som drev stamceller att bli stödjande vävnader.

Forskare är inte helt överens om vilka embryoider som bäst liknar deras naturliga motsvarighet. De är dock överens om en aspekt: ​​stamceller, under rätt förhållanden, har en otrolig förmåga att självorganisera sig till allt mer sofistikerade embryoliknande strukturer.

För tillfället utses 14-dagars embryoid som "mest avancerad" än.

Fjorton dagar är en strikt gräns för forskning på naturliga mänskliga embryon i många länder, eftersom de inte kan odlas vidare i labbet. Embryoider uppfyller dock inte definitionen av ett embryo och är inte föremål för 14-dagarsbegränsningen. Med andra ord kan mänskliga embryoider odlas vidare längs utvecklingstidslinjen. Tidigare arbete visar att det är tekniskt möjligt i möss, med stamceller som utvecklar semi-funktionella organ.

Om du blir lite rädd – du är inte ensam. Embryoider växer in i allt senare stadier i en kapprustning för att öppna den svarta lådan för tidig mänsklig utveckling. För närvarande måste embryoider som odlats från mänskliga embryonala stamceller respektera gällande regler. Men de som är gjorda av inducerade stamceller - ofta med hudceller som återgått till ett stamcellsliknande tillstånd - är inte föremål för några regler.

För att vara tydlig, har embryoiderna inte kapaciteten att helt utvecklas till människor. Men en färsk studie hos apor visade att de kan framkalla graviditet när de transplanterades in i en livmoder – men i så fall avslutades embryoiden snabbt och naturligt. Debatter om och hur man reglerar dessa cellulära blobbar pågår.

För tillfället är Hannas team fokuserade på att revidera sitt recept för att öka effektiviteten. Men som ett långsiktigt mål hoppas de kunna driva embryoiden ännu längre för att se om de kan utveckla rudimentära organ. Dessa experiment "kommer att ge insikter i tidigare otillgängliga fönster för tidig mänsklig utveckling", säger de.

Image Credit: Weizmann naturvetenskapliga institutet

Tidsstämpel:

Mer från Singularity Hub