En ny cancerterapi är en match made in heaven.
På ena sidan finns CRISPR, genredigeringstekniken som har tagit genteknik med storm. Den andra är en terapi som kallas CAR-T, som omvandlar normala immunceller till supersoldater som jagar specifika cancerformer.
Forskare har länge försökt kombinera dessa två stora framsteg till en "farozon" för cancer - ett cellulärt stridsflygplan som jagar exakta cancerceller och tar deras, hosta, andan ur dem. (Top Gun, någon?)
Tanken är relativt enkel: CAR-T använder genteknik för att ge immunceller avancerade spårningsförmåga som riktar sig mot en viss typ av cancer. CRISPR är verktyget som infogar dessa spårningsgener i immuncellerna.
Men praktiskt taget är duon den "mest komplicerade terapin någonsin."
De genetiska redigeringarna är skräddarsydda för att attackera en persons egen cancer, och var och en av deras tumörer är prickade med en specifik uppsättning proteiner. Nu, i en studie i Nature, testade ett team baserat vid University of California, Los Angeles, behandlingen på 16 personer med olika cancerformer, såsom bröst- eller tjocktarmscancer. Med hjälp av en anpassad algoritm designade forskarna en brigad av genetiskt modifierade immunceller för att rikta in sig på och förstöra varje persons speciella typ av cancer. Dessa celler kan hitta personliga proteinmål, samtidigt som de skonar friska vävnader.
Inom några veckor fann teamet att de redigerade immuncellerna hade armbågats in i cancervävnaderna så mycket att de konstruerade cellerna utgjorde 20 procent av cancerprovet. Det är inte en silverkula – det här första försöket är bara för att bedöma säkerheten. Men det visar att CRISPR och CAR-T-samarbetet är genomförbart för cancerpatienter. Studien är ett första steg mot en potentiell översyn av nuvarande cancerbehandlingar, vilket gör dem mer personliga och effektiva och orsakar färre biverkningar.
"Det är förmodligen den mest komplicerade behandlingen som någonsin försökts på kliniken", säger studieförfattaren Dr. Antoni Ribas vid University of California, Los Angeles. "Vi försöker skapa en armé av en patients egna T-celler."
Cancerdilemmat
Cancerceller är extremt smarta.
Som alla celler är cancerceller prickade med en mantel av proteiner utanför deras membran. Vissa proteiner kamouflerar dem som friska celler. Andra ger bort dem. Ett huvudmål för att utrota cancerceller är att ta vara på dessa unika cancerprotein "fyrar", som inte finns i friska celler. Detta gör det möjligt att utplåna cancer, samtidigt som normala celler lämnas ifred.
Från kemoterapi till immunterapi, vi har tagit ett bra grepp på att rikta in oss på tumörer. Det råder ingen tvekan om att behandlingarna har räddat liv. Men terapierna tar också en drastisk vägtull på kroppen, till stor del för att de inte kan skilja cancer från andra snabbväxande celler, som stamceller.
"Hos patienterna vi ser på kliniken med cancer, förlorade immunsystemet vid något tillfälle kampen och tumören växte", säger studieförfattaren Dr. Stephanie Mandl, chief scientific officer vid PACT Pharma i South San Francisco, Kalifornien.
Så vad gör vi? Gå in i T-cellen.
"Det mänskliga immunsystemet är unikt lämpat" för att utrota cancer samtidigt som man skonar andra celler, sa teamet. T-celler, en del av immunsystemet, är särskilt bra mördare som kan jaga cancer med hjälp av ett "spyglass"-protein som kallas T-cellsreceptorn eller TCR. Tänk på TCR som den ultimata biologiska övervakningskameran: den kan bara upptäcka en enda DNA-mutation som markerar en cells cancersvängning.
Problemet är att dessa immunceller lätt blir överväldigade: med över 24,000 XNUMX olika mutationer i cancer kan T-celler inte hålla jämna steg med dem alla. CAR-T är ett sätt att öka deras förmåga att känna igen specifika mutationer. Dessa proteiner, kallade "neoantigener", flaggar cancerceller eftersom de inte finns i normala. Översättning? Neoantigener är perfekta mål för CAR-T.
Jakten börjar
Teamet började med två prover från varje patient: ett från tumören och det andra från blodet. Det låter konstigt, men blodkropparna gav ett "blankt blad" av normala genetiska data som en bakgrund över vilken forskarna kunde jaga muterade gener i ett cancerprov. Resultatet blev ett överraskande smörgåsbord av mutationer, med upp till 500 hos vissa patienter.
"Mutationerna är olika i varje cancer," sade Ribas.
Med data i handen använde teamet en algoritm för att designa flera potentiella CAR-T-terapimål - neoantigener eller neoTCR. Var och en var speciellt utvald för att utlösa en T-cellsattack, vilket så småningom byggde upp ett team av CAR-T med över 175 nya cancercellsproteinmål.
Det är dock en riskabel affär. CAR-T rewrite är kroppens immunförsvar, vilket kan leda till svåra biverkningar. Teamet är väl medvetet: de testade först neoTCR-kandidaterna i friska donator-T-celler inuti petriskålar, för att så småningom slå sig fast på tre cancermål per patient. Med andra ord hade varje patient sina T-celler konstruerade för att rikta in sig på tre cancerställen.
Ange CRISPR. Teamet tog blod från varje patient och isolerade deras T-celler. De behandlade sedan cellerna med CRISPR för att utplåna två immunrelaterade gener och infogade de som kodar för neoTCR. Det är en biologisk bete-och-switch: de nystartade CAR-T:erna är nu, i teorin, hängivna cancerjägare som inte skadar normala celler.
Sammantaget var det en ganska snabb process: teamet ökade populationen av konstruerade supersoldatceller under bara 11 dagar. Efter att patienterna tagit medicin för att begränsa deras normala immuncellantal, infunderade teamet de konstruerade cancerbekämpande cellerna i deras kroppar. Efter att ha tagit flera blodprov fann teamet stora mängder av de redigerade cellerna som cirkulerade i deras blod och låg inbäddat runt deras individuella tumörer.
En fast väg
Försöket var främst för att bedöma säkerheten. Men patienterna verkade gynnas. En månad efter infusionen hade fem personers cancer stabiliserats – det vill säga deras tumörer hade inte vuxit – och endast två fick immunbiverkningar av behandlingen.
"Denna studie ... är viktig, som den första mänskliga studien i solida cancerformer som visar användningen av patientspecifika, CRISPR-konstruerade T-celler som kan identifiera specifika antigener, eller "flaggor" på patientens tumörceller, vilket får dem att döda dem”, säger Dr Astero Klampatsa vid Institute of Cancer Research i London, som inte var involverad i studien.
Även om CAR-T har haft stora framgångar med att behandla blodtumörer, har tekniken kämpat när det kommer till solida tumörer i de flesta cancerformer, såsom bröst, lungor eller mage.
Studien presenterar inte det ultimata botemedlet. En patient fick en immunreaktion med feber och förlust av vita blodkroppar. En annan fick en tillfällig inflammation i hjärnan som ledde till problem med att gå och skriva, men de återhämtade sig snabbt efter behandling. Och även om en hög nivå av konstruerade T-celler korrelerade med vissa, men inte alla, cancerformer som hade minskat i storlek, är det ännu okänt hur terapin kan hjälpa till på lång sikt.
Ändå är laget hoppfullt än så länge.
När vi tittar framåt på nästa generation av CRISPRed CAR-T, föreställer teamet sig celler som metaboliskt tänder liv när en tumör växer i närheten, varnar kroppen om en potentiell cancer. En annan idé är att skydda de genetiskt förbättrade cellerna mot cancerkrigföring. Tumörceller kan skicka ut signaler som undertrycker immunceller - en genetisk barriär kan ge oss övertaget, vilket gör att de konstruerade cellerna kan hålla längre när de patrullerar kroppen efter tecken på cancer.
Det är idéer som teamet arbetar med. Men för tillfället "skulle det vara intressant att se om denna terapi kommer att tillämpas i en större studie, där effektiviteten, men också de experimentella protokollen, kan testas ytterligare," sade Klampatsa.
Image Credit: Färgad svepelektronmikrofotografi av en T-cell. NIAD
