Cancer-Killing Duo jagar och förstör tumörer med överraskande alacritet

Bakterier kan tyckas vara en konstig allierad i kampen mot cancer.

Men i en ny studie var genetiskt modifierade bakterier en del av en tag-team-terapi för att krympa tumörer. Hos möss med blod-, bröst- eller tjocktarmscancer fungerade bakterierna som referensfyrar för deras partners – modifierade T-celler – när de två sökte upp och förstörde tumörceller.

CAR T – namnet på terapier som använder dessa cancerförstörande T-celler – är ett transformativt tillvägagångssätt. Först godkänd av US Food and Drug Administration (FDA) för en typ av dödlig leukemi 2017, finns det nu sex behandlingar tillgänglig för flera typer av blodcancer.

Dubbade en “levande läkemedel” av pionjärforskaren Dr. Carl June vid University of Pennsylvania, börjar CAR T ta fart autoimmuna sjukdomar, hjärtskadoroch leverproblem. Den är också redo att utplåna åldrande "zombieceller" kopplade till åldersrelaterade sjukdomar och bekämpa hiv och andra virusinfektioner.

Trots sitt löfte vacklar dock CAR T när det ställs mot solida tumörer - som utgör ungefär 90 procent av alla cancerformer.

"Varje typ av tumör har sina egna små sätt att undvika immunförsvaret," sade juni tidigare i Penn Medicine Nytts. "Så det kommer inte att finnas en silverkula CAR T-terapi som riktar sig till alla typer av tumörer."

Överraskande nog kan bakterier få June att ompröva – det nya tillvägagångssättet har potential som en universell behandling för alla typer av solida tumörer. När de gavs till möss grävde de konstruerade insekterna djupt in i tumörernas kärnor och utsöndrade lätt en syntetisk "tagg" för att dra in närliggande CAR T-soldater. Den molekylära taggen fastnar bara i de områden som omedelbart omger en tumör och skonar friska celler från CAR T-attacker.

De konstruerade bakterierna kan också, i teorin, infiltrera andra typer av solida tumörer, inklusive "luriga" sådana som är svåra att rikta in sig på med konventionella terapier. Tillsammans kombinerar den nya metoden som kallas ProCAR - probiotika-guidade CAR T-celler - bakterier och T-celler till ett kraftpaket som bekämpar cancer.

Det visar upp "nyttan av konstruerade bakterier som en ny förbättring av CAR T-cellterapi," sade Eric Bressler och Dr Wilson Wong vid Boston University, som inte var inblandade i studien.

Dubbeltryck

Vänta, vad är CAR T igen?

I ett nötskal, CAR T-terapier använder T-celler som har genmanipulerats för att öka sina befintliga förmågor. T-celler är redan naturligt födda mördare som jagar och förstör virus, bakterier och cancer i vår kropp. De använder cellulära "klor" för att ta tag i speciella proteiner på ytorna av målceller – så kallade antigener – utan att skada närliggande friska celler.

Men cancerceller är knepiga fiender. Deras antigener muterar snabbt för att undvika T-cellsövervakning och attacker. CAR T-terapi åsidosätter detta försvar genom att konstruera T-celler för att bättre söka och förstöra sina mål.

Processen brukar gå så här. T-celler extraheras i ett blodprov. Forskare infogar sedan gener i cellerna för att göra ett nytt protein "klo" för att ta tag i ett specifikt antigen. Dessa konstruerade celler infunderas tillbaka i patientens kropp där de jagar det antigenet och förstör målcellen. Senaste arbetet utforskar också direktredigerande T-celler inuti kroppen.

CAR T har gjort underverk för tidigare obehandlade blodcancer. Men solida tumörer är en annan historia.

Ett stort problem är målinriktning. Många blodcancer har ett universellt antigen som signalerar "jag är cancersjuk", vilket gör det relativt enkelt att konstruera CAR T-celler för att hitta dem.

Fasta tumörer har däremot en mängd olika antigener - av vilka många också finns i normala vävnader - vilket sänker CAR T-cellernas effektivitet och ökar risken för dödliga biverkningar. Ännu värre, cancerceller pumpar ut limliknande proteiner som bygger en skyddande sköld runt cancer. Barriären kallas tumörmikromiljön och är mycket giftig för CAR T-celler. Dess låga syrenivåer förstör lätt membranen i CAR T-celler. Liksom ballonger som poppar, spiller cellerna ut sitt innehåll i omgivande områden, vilket i sin tur leder till inflammation.

Vad kan överleva denna tumörödemark? Bakterie.

Ett universellt antigen

Den nya studien omvandlade bakterier till trojanska hästar som i teorin kan infiltrera vilken solid tumör som helst. De utvalda bakterierna, en stam av E.coli, används redan för att lindra gastrointestinala och metabola problem. De är lätta att genetiskt omprogrammera och kan frigöra biologiska nyttolaster i tumörernas kärnor, vilket gör dem till perfekta kandidater för att "märka" cancer i CAR T.

För att designa taggarna konstruerade teamet ett proteinantigen som kan förankra sig till komponenter i tumören och lyser fluorescerande grönt. Tumörer belagda med detta designerantigen gör dem lätta att upptäcka och sårbara för CAR T-celler utformade för att förstöra dem.

Teamet omprogrammerade sedan bakterierna genetiskt för att frigöra sin antigennyttolast när de nådde tumörens mikromiljö.

I ett proof of concept minskade tag-team-systemet cancertillväxt och ökade överlevnaden hos möss med en aggressiv blodcancer. Behandlingar med probiotika med en icke-funktionell tagg hjälpte inte. Behandlade möss gick lyckligt över sin dag och bibehöll en hälsosam kroppsvikt när deras tumörer krympte. De konstruerade bakterierna höll sig kvar nära tumörerna i minst två veckor.

Ytterligare tester på möss med tjocktarmscancer visade liknande positiva resultat. En dos bakterier följt av två doser CAR T-celler minskade tumörstorleken fyra gånger 22 dagar efter behandling.

Ytterligare ett ben upp

Systemet fungerade, men teamet var inte nöjda. Mängden antigen som produceras beror på bakterietillväxt, vilket gör att taggens effektivitet ebbar ut och flyter med bakteriepopulationen.

För att ge systemet ett uppsving lade teamet till en annan genetisk krets i bakterierna, vilket gjorde att de kunde frigöra en kemikalie som attraherar CAR T-celler. Den förbättrade metoden minskade tumörer hos möss med bröstcancer efter två skott i blodomloppet.

"Att kombinera fördelarna med tumörsökarbakterier och CAR-T-celler ger en ny strategi för tumörigenkänning, och detta bygger grunden för konstruerade samhällen av levande terapier," sade studieförfattaren Rosa Vincent, vid Columbia University.

Strategin kan vara särskilt kraftfull i tumörer utan uppenbara antigener. Men att skala upp strategin kommer att kräva lite ansträngning. Cancer hos människor är ungefär 0.8 tum i diameter - ungefär tre fjärdedelar av en fjärdedel.

Även om det är en låg uppskattning för flera typer av cancer, är det fortfarande "20 till 40 gånger större än mustumörerna i denna studie", säger Bressier och Wong. Ytterligare studier kommer att behöva undersöka hur väl det syntetiska antigenet diffunderar i allt större cancerformer.

Säkerhet är en annan fråga. Jämfört med möss är människor mer känsliga för potentiella gifter som produceras av bakterier. Baserat på tidigare kliniska prövningar med manipulerade bakterier kan lösningen vara mer genteknik för att dämpa toxinrelaterade gener.

"Medan vi fortfarande är i forskningsfasen," kan resultaten "öppna nya vägar för cancerterapi," sade studieförfattaren Dr Tal Danino.

Bildkredit: Färgad svepelektronmikroskopbild av en T-cell / NIAID

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2023/10/17/cancer-killing-duo-hunts-down-and-destroys-tumors-with-surprising-alacrity/