Cellulär självförstörelse kan vara gammal. Men varför? | Quanta Magazine

Det kan till en början vara svårt att säga när en cell är på gränsen till självförstörelse.

Det verkar gå på sin vanliga verksamhet, transkribera gener och göra proteiner. De kraftfulla organellerna som kallas mitokondrier driver plikttroget ut energi. Men sedan får en mitokondrie en signal, och dess typiskt lugna proteiner går samman för att bilda en dödsmaskin.

De skär genom cellen med hisnande grundlighet. På några timmar ligger allt som cellen byggt i ruiner. Några få membranbubblor är allt som återstår.

"Det är verkligen fantastiskt hur snabbt, hur organiserat det är," sa Aurora Nedelcu, en evolutionsbiolog vid University of New Brunswick som har studerat processen i alger.

Apoptos, som denna process är känd, verkar lika osannolik som den är våldsam. Och ändå genomgår vissa celler denna förödande men förutsägbara serie steg för att ta livet av sig med flit. När biologer först observerade det, blev de chockade över att finna självinducerad död bland levande, strävande organismer. Och även om det visade sig att apoptos är en vital kreativ kraft för många flercelliga varelser, är det för en given cell fullständigt förödande. Hur kunde ett beteende som resulterar i en cells plötsliga död utvecklas, än mindre bestå?

Verktygen för apoptos, har molekylärbiologer funnit, är märkligt utbredda. Och eftersom de har försökt förstå dess molekylära process och ursprung, har de funnit något ännu mer överraskande: Apoptos kan spåras tillbaka till uråldriga former av programmerad celldöd som utförts av encelliga organismer - till och med bakterier - som verkar ha utvecklat den som ett socialt beteende.

Resultaten av en studie, publicerades i höstas, tyder på att den sista gemensamma förfadern till jäst och människor - den första eukaryoten, eller cellen som bär en kärna och mitokondrier - redan hade de nödvändiga verktygen för att ta slut för cirka 2 miljarder år sedan. Och annan forskning, inklusive ett nyckelpapper publicerad i maj förra året, indikerar att när den organismen levde, var programmerad celldöd av något slag redan miljontals år gammal.

Vissa forskare tror att ursprunget till apoptos som praktiseras i våra celler kan spåras till mitokondrien, som märkligt nog är central i processen. Andra misstänker dock att ursprunget till celldöd kan ligga i ett sedan länge sedan fynd mellan våra förfäder och bakterier. Oavsett väg, den nya forskningen ytor lockande bevis för att programmerad celldöd kan vara äldre än någon insett, och mer universell. Varför är livet så hemsökt av döden?

När döden är planen

I slutet av 1950-talet, cellbiologen Richard Lockshin blev fascinerad av vad som händer med vävnader som en organism inte längre behöver. Han arbetade i Harvard Universitys labb hos insektsexperten Carroll Williams, som hade förvärvat 20,000 XNUMX silkesmaskskokonger från Asien; när de kom till labbet hade deras metamorfos börjat. Inuti varje kokong höll silkesmaskens celler på att dö så att varelsen kunde bli en silkesfjäril. Lockshin fortsatte med att dokumentera riktad vävnadsdöd i deras kroppar, som han kallade "programmerad celldöd".

Ungefär samtidigt, den australiensiska patologen John Kerr vände ett elektronmikroskop på cellerna från råttembryon för att göra en liknande upptäckt. När embryot utvecklades lades nya celler till i kroppsplanen. Men cellerna dör också. Det var ingen olycka, och det var inte resultatet av en skada. Denna död, som han kallade "apoptos", var "ett aktivt, i sig kontrollerat fenomen", skrev Kerr. Hos råttembryona var döden planen.

Forskare som observerade denna typ av dödsfall kom så småningom fram till en rimlig förklaring till det. Under utvecklingen blir en jordklot av snabbt delande celler något med vingar och antenner, eller fingrar och tår. Längs vägen måste några av dessa celler komma undan för resten. Även hos vuxna var programmerad celldöd vetenskapligt vettig. Ohälsosamma celler - såsom de som får DNA-skada - måste kunna eliminera sig själva från en flercellig kropp, så att de inte orsakar ytterligare förstörelse av cellerna runt dem. Forskare fann också att misslyckanden i apoptos kunde leda till sjukdom, vilket också var passande. I cancer gör en cell som borde ha dött - en cell vars DNA har så många misstag att den borde ha tagit bort sig själv - inte. I autoimmuna och andra sjukdomar gör celler som inte borde dö, och vice versa: Celler som borde dö gör det inte.

Experter antog dock att denna färdighet var unik för flercelliga organismer, som hade kroppar gjorda av många celler som andra celler kunde dö för. Vilken nytta skulle en encellig organism kunna skörda av sin egen död? Evolution kunde knappast gynna ett beteende som tog bort sin bärare från genpoolen.

"Det verkade inte vara vettigt varför någonting aktivt skulle ta livet av sig själv," sa Pierre Durand, en evolutionär biolog vid University of the Witwatersrand i Sydafrika.

Men när forskare skissade dessa dödsprotokoll mer i detalj började vissa inse att encelliga eukaryoter hade liknande verktyg och förmågor. 1997, ett team av forskare ledd av biokemisten Kai-Uwe Fröhlich rapporterade jästceller metodiskt demonterar sig själva — det första kända exemplet av en "encellig nedre eukaryot" som har det grundläggande maskineriet för programmerad celldöd. Snart anslöt sig encelliga alger, protister och andra svampar till raden av varelser kända för självframkallad död.

När biologer försökte förstå hur organismer kunde ha utvecklat denna förmåga, tvingades de brottas med en annan fråga: Om programmerad celldöd inte uppträdde med multicellularitet, var kom den då ifrån?

Verktygen för jobbet

Här är vad som händer när en eukaryot cell dömer sig själv att dö.

Först kommer det en signal om att slutet har kommit. Om det är utanför cellen - om de omgivande cellerna har markerat sin granne för död - kommer signalen till cellens yta och binder en dödsreceptor, vilket startar apoptos. Om signalen kommer inifrån cellen - om orsaken till döden är skador på genomet, till exempel - börjar processen med att mitokondrierna vänder sig mot sin värdcell.

I båda fallen träder specialiserade enzymer snart till handling. Vissa apoptotiska faktorer, som kaspaser hos djur, kan aktivera varandra i en kaskad av häpnadsväckande snabbhet som blir en svärm och skär cellens strukturer till band. Därefter är cellens öde beseglat.

"Det finns många vägar till celldöd," sa L. Aravind, en evolutionsbiolog vid National Center for Biotechnology Information. De slutar alla med apoptotiska enzymer och med fragment av protein och DNA där en cell brukade vara.

Apoptos är så hårt kontrollerad och så allmänt praktiserad att det är svårt att inte undra var dess mekanismer har sitt ursprung - både delarna som utgör maskinen, som måste ha kommit först, och hur de fungerar tillsammans. Den nyfikenheten är det som drev Szymon Kaczanowski och Urszula Zielenkiewicz från den polska vetenskapsakademin till en ny uppsättning experiment. De ville veta om apoptotiska proteiner från en eukaryot skulle fungera om de kopplades in i en avlägsen släktings apoptotiska maskin. Om processen fortfarande fungerade, tänkte de, måste enzymernas funktioner - hur de skär och skär DNA eller aktiverar andra delar av maskineriet - till stor del ha bevarats under långa tidsperioder.

Teamet konstruerade jästchimärer som hade apoptotiska enzymer från hela den eukaryota världen: från senapsväxter, slemmögel, människor och parasiten som orsakar leishmaniasis. Sedan inducerade forskarna apoptos. De såg att många av dessa chimärer kunde avrätta sig själva oavsett proteinernas ursprung. Vad mer är, "de olika kännetecknen för apoptos upprätthålls ofta," sa Kaczanowski, inklusive DNA-brott och kondensering av kromatin i kärnan.

De undrade också om bakterieproteiner kunde stå för eukaryota. När de satte in analoga proteingener från en handfull bakterier, observerade teamet programmerad död i vissa chimärer, men inte alla. Det antydde att verktygen för självinducerad död föregick även eukaryoterna, drog forskarna slutsatsen.

Alla håller inte med om deras tolkning. Vissa av dessa proteiner, särskilt de som skär DNA och proteiner, är farliga för cellen, sa Aravind; en cell kan dö helt enkelt på grund av skadan, snarare än på grund av en apoptotisk process.

Ändå tror Kaczanowski och Zielenkiewicz att det de ser är sann programmerad celldöd. Och en av deras spekulationer om varför bakteriegener kan fungera i eukaryoter hänger ihop med en idé som biologer har pratat om i årtionden.

Teorin involverar mitokondrien - en organell som en gång var en frilevande bakterie. Det är cellens energiproducent. Det dyker också upp om och om igen i apoptosvägar. Guido Kroemer, som studerar mitokondriernas roll i apoptos, kallade dem "självmordsorganellerna. "

"Många kallar det", sa Nedelcu, "celldödens centrala bödel."

Ett insidejobb?

Mitokondrien är en ganska liten sak under mikroskopet, en snygg pastill som innehåller en labyrint av membran. Det bryter ner sockerarter för att generera ATP, en molekyl vars energi driver nästan varje cellulär process. Vi vet inte exakt hur den hamnade inom oss: den ursprungliga bakterien kan ha varit vår encelliga förfaders byte och sedan undkommit matsmältningen på ett mystiskt sätt. Det kan ha varit en grannecell som delade resurser med vår förfader tills deras öden var så sammanflätade att deras kroppar blev en.

Oavsett dess ursprung har mitokondrien sitt eget lilla genom, kvar från dess självständighetsdagar. Men många av dess gener har flyttat till värdens genom. 2002 skrev Aravind och Eugene Koonin ett landmärkepapper med tanke på tanken att eukaryoter kan ha fått några av sina apoptosgener från mitokondrien. Denna lilla kvarleva av en bakterie kan vara källan till vissa verktyg som eukaryota celler använder för att döda sig själva.

Generna för apoptos påminde Kaczanowski och Zielenkiewicz om en kapprustning mellan ett rovdjur och dess byte. I sin nya uppsats spekulerade de att de kan vara kvarhållare från verktygen som utvecklats av en bytesorganism, förmodligen den ursprungliga mitokondriella bakterien, för att försvara sig själv.

Kanske blev apoptotiska proteiner ett sätt för mitokondrien att stressa värden till att ändra sitt beteende, en gång fångad inuti vår gamla förfader, säger en hypotes som samlats in av Durand och Grant Ramsey, en vetenskapsfilosof, i en översyn de publicerade i juni förra året. Eller kanske är de resterna av ett sätt som mitokondrien säkerställde att värden inte kunde bli av med det - ett gift som bara mitokondrierna hade motgiftet för. Någonstans på vägen fångades eller förvandlades processen av värden, och en variant utvecklades till egentlig apoptos.

Sökandet efter svar om ursprunget till eukaryotisk apoptos verkar dra forskare djupare in i bakterievärlden. Faktiskt, vissa undrar om svaren kan ligga i varför encelliga organismer tar livet av sig. Om någon form av programmerad celldöd är äldre än multicellulärt liv - äldre till och med än eukaryoter - så kanske förståelse av varför det händer i organismer utan kroppar till nytta och inga mitokondrier för att påskynda processen kan förklara hur det hela började.

För någon helhets bästa

Här är en anledning till att en encellig organism kan välja att dö: att hjälpa sina grannar.

På 2000-talet, när Durand var postdoktor vid University of Arizona, upptäckte han något spännande under ett experiment med encelliga eukaryota alger. När han matade alger med resterna av deras anhöriga som hade dött av programmerad celldöd, blomstrade de levande cellerna. Men när han matade dem dödades anhörigas kvarlevor våldsamt, och algernas tillväxt avtog.

Programmerad celldöd verkade skapa användbara resurser från döda delar. Men denna process kunde bara gynna släktingar till de döda algerna, fann han. "Det var faktiskt skadligt för de av en annan art," sa Durand. 2022, ytterligare en forskargrupp bekräftade fyndet i en annan alg.

Resultaten förklarar möjligen hur celldöd kan utvecklas i encelliga varelser. Om en organism är omgiven av släktingar kan dess död ge näring och därmed främja dess släktingars överlevnad. Det skapar en öppning för naturligt urval att välja efter verktyg för självframkallad död.

Bakterier är också encelliga och kan leva bland sina släktingar. Kan de också dö för något större nytta? Det finns antydningar om det under rätt förutsättningar, bakterier infekterade med ett virus kan döda sig själva för att stoppa spridningen av sjukdomar. Dessa avslöjanden har omformat hur forskare tänker om programmerad celldöd, och Aravind upptäckte nyligen ännu en pusselbit.

Det involverar proteinregioner som kallas NACHT-domäner, som förekommer i vissa animaliska apoptosproteiner. NACHT-domäner finns också i bakterier. I själva verket, i det vilda, deltar mikroberna som har flest NACHT-domäner ibland i vad som ser väldigt mycket ut som flercellig livsstil, sa Aravind. De växer i kolonier, vilket gör dem särskilt sårbara för smitta och särskilt sannolikt att dra nytta av varandras självuppoffring.

Aravinds kollega Aaron Whiteley och hans labb vid University of Colorado och hans labb utrustade E.coli med NACHT-domäner och odlade dem i provrör. Sedan infekterade de cellerna med virus. Påfallande nog fann de att NACHT-bärande proteiner krävdes för att utlösa en form av programmerad celldöd, med infekterade celler som dödade sig själva så snabbt att virusen inte kunde replikera. Deras uppoffring kan skydda andra runt dem från infektion, sa Aravind.

Dessa bevarade domäner berättar en historia om apoptotiskt ursprung, enligt Aravind. "Du hade redan en färdiggjord celldödsapparat som fanns i vissa bakterier," sa han. Sedan, vid något tillfälle, plockade några linjer av eukaryota celler upp denna verktygslåda, som så småningom gav celler i flercelliga organismer ett sätt att dö för det större bästa.

Han tror inte längre att bevisen pekar på mitokondrien som den enda bakteriella källan till apoptosproteiner. Mitokondriet är den primära bakterieresten som fortfarande lever i de flesta eukaryota celler, och för 25 år sedan var den den logiska kandidaten för dessa mystiska gener, sa han. Under åren sedan har dock något annat blivit klart: mitokondrien var förmodligen inte ensam.

Bakterierna i oss

Eukaryota genom, har forskare gradvis insett, bär många spår av bakteriegener, rester av en tyst parad av andra varelser som satt sina spår på oss. De kan ha varit symbionter, som mitokondrien, det dök in och ut av olika eukaryota linjer, lämnar gener bakom sig. "Vi bör nu inse att den här situationen förmodligen fortsatte under hela den eukaryota evolutionen," sa Aravind.

Gener involverade i apoptos kan ha kommit från tidigare symbiotiska partners som sedan dess har avgått. Eller de kan vara resultatet av horisontell genöverföring - en process som en gång troddes vara sällsynt och nu anses vara relativt utbredd - där gener kan hoppa från en organism till en annan genom processer som är fortfarande utarbetas. Paket med användbara gener kan hoppa mellan livets riken och finnas kvar i nya organismer om fördelarna är tillräckligt stora.

En av dessa fördelar verkar konstigt nog vara programmerad självdestruktion.

Allt detta är viktigt eftersom det sätter fokus på den trassliga verklighet som ligger till grund för den glittriga frasen "survival of the fittest". Evolution fungerar på överraskande sätt, och gener har många syften. Ändå är det som blir allt tydligare att någon sorts primitiv kollektivitet – och, med den, organiserade självuppoffringar av levande saker – pågick i möjligen miljarder år innan flercellig liv uppstod. Kanske, när forskare fortsätter att pussla ihop ursprunget till celldöd, kommer vi att hitta en bredare uppfattning om vad död och liv är till för.