En överraskande ny proteinspelare återställer minnet hos gamla möss

Återutgiven av Platon

anhängare: 0

Okej folk, låt oss göra det här en gång till.

Om du har följt långlivsforskning känner du redan till historien: ungt blod, antingen direkt infunderad eller injicerad in i gamla möss, återställer flera organfunktioner till sina yngre jag och förlänger livet.

Musklerna regenereras. Hjärtvävnader återfår sin styrka. Hjärnregioner som är kritiska för inlärning och minne eldas upp, så att behandlade äldre djur lär sig och kommer ihåg nya miljöer snabbare och bättre än jämnåriga jämnåriga.

Även om den är långt ifrån den ökända "ungdomskällan", har terapin fångat intresset och fantasin hos både forskare och entreprenörer. Kliniska prövningar är i arbetena för Alzheimers sjukdom. Kommersiella företag erbjuder de experimentella infusionerna till dem med viljan – och rikedomen – att testa på sig själva. För att vara väldigt tydlig: behandlingsdata på människor är få. Entusiasmen når dock en höjdpunkt hela tiden.

Bortsett från en hype kvarstår en kärnfråga: Varför fungerar terapin på möss? Vad är det för komponent som förvandlar ett ungt djurs blod till ett föryngrande elixir?

Den här veckan upptäckte ett team under ledning av Saul Villeda vid University of San Francisco en överraskande kandidat: trombocytfaktor 4 (PF4). Proteinet är inte främmande för vetenskapen eller livet - din kropp producerade troligen ett gäng som barn när du haltade hem med ett skrapat knä. PF4 är en del av blodsystemet som tätar trasiga blodkärl och hjälper blodet att koagulera efter skador.

Den nya studien, publicerad i Natur, visade att det anspråkslösa proteinet är långt ifrån en one-trick ponny. Snarare än en enkel proteinkugg i kroppens sårläkningsmaskin, fungerar PF4 också som en ambassadör mellan hjärnan och immunsystemet. Som ung dämpar proteinet "gatekeeper" inflammation och hjälper till att upprätthålla hjärnans kognitiva funktioner.

Tyvärr sjunker PF4-nivåerna i kroppen med åldern. Droppen framkallar en gnista av inflammation i hjärnans "minnescenter" - hippocampus - och hämmar neuronernas förmåga att kommunicera. Neurala nätverk slår fel. Liksom minnet: ett åldrat djur kämpar för att komma ihåg nya platser eller lära sig nya uppgifter.

Det är inte bara dåliga nyheter. I ett test återställde en spruta av PF4 delvis kroppens immunförsvar, sänkte nivåerna av proteiner som främjar inflammation och stärkte kognitionen hos äldre möss.

"Jag tyckte att det var väldigt överraskande," berättade Villeda Singularity Hub. "Normalt tänker jag på blodplättar som mer av stödjande spelare, men här ... [är de] aktiva drivkrafter för kognitiv föryngring."

"De terapeutiska möjligheterna är mycket spännande," sade livslängdsforskaren David Sinclair vid Harvard University, som inte var inblandad i studien.

Hjärna, kropp, blod

Hjärnan skyddas av en cellvägg som kallas blod-hjärnbarriären, som i allmänhet hindrar stora molekyler från att sippra från blodet in i hjärnvävnaden. Men våra noggins pratar ständigt med resten av kroppen genom mindre kemiska budbärare i blodet.

Det låter konstigt, men blod bär på en mängd kemiska informanter som informerar hjärnan om kroppens status – hunger, värme, stress. I sin tur reglerar dessa budbärare också neurala nätverksaktivitet och till och med födelsen av nya neuroner i hjärnan.

För över ett decennium sedan fann Villeda och kollegor att det att koppla ihop cirkulationssystemet hos unga möss med äldre vände tillbaka klockan för gnagarens farfäder (synd för ungdomarna - de åldrades snabbare). Injicering av den flytande komponenten i blodet, kallad plasma, hade liknande föryngrande effekter för flera organ.

Resultatet ledde bland annat till att flera lag gick på jakt efter den "magiska" komponenten i ungt blod. Det har varit några, var och en med outgrundliga namn. Exempel? GDF11. gpld1. Poängen är inte en akademisk fiskeresa. Snarare är det att hitta en blodfaktor - eller troligen en cocktail av faktorer - som styr åldrandet. Genom att rikta in oss på dessa proteiner kan vi potentiellt bromsa eller vända tecken på åldrande och ta itu med bördan av åldersrelaterade sjukdomar.

Diamond in the Rough

Höger. Så varför trombocyter?

Det handlar om det experimentella receptet för ungt blod.

Plasma, den "vattniga" delen av blodet, är fylld med lösliga proteiner, som löst socker i sirap. Den vanliga metoden att förbereda plasma för så kallade "ungt blod"-injektioner lämnar dock några blodplättar kvar i preparatet. Dessa små blodkroppar, formade som mattallrikar, hjälper normalt till att stoppa blödningar och läka sår. Denna experimentella hicka fick Villeda och andra laboratorier att fråga: vänta, är blodplättar involverade i att återställa hjärnans funktion?

I ett första test jämförde teamet genuttrycksprofiler från möss som injicerats med unga blodplättar med liknande åldrade som fått saltlösning. Massor av immunrelaterade gener dök upp efter behandlingen och pekade på en hjärna i brand - neuroinflammation - som ett tecken på åldrande.

Därefter injicerade de unga blodplättar i äldre möss under loppet av en månad. Stöten sänkte neuroinflammation i hippocampus på flera sätt. Hjärnans immunceller - kallade mikroglia - som vanligtvis främjar inflammation i den åldrande hjärnan - kyldes av. Nivåerna av inflammatoriska proteiner sjönk.

En oväntad hjälte

Bra. Men blodplättar har flera proteiner. Finns det någon som sticker ut? Eller går flera spelare samman för att vända tidens tand?

Med hjälp av en rad biokemiska studier nollställde teamet så småningom PF4. Trombocytfaktorn verkade vara den perfekta soldaten för att bekämpa åldrande: dess nivåer är höga hos yngre djur men sjunker snabbt hos åldrade – i vävnader från både möss och män.

Injicering av labbtillverkad PF4 i äldre möss rekapitulerade tidigare resultat med hjälp av unga blodplättar. Neuroinflammationen i hippocampus dog ut. Microglia slappnade av, med deras interna pro-inflammatoriska gener låga.

Överraskande nog, i likhet med gamla möss behandlade med blodplättar, återställde PF4 också kroppens immunsystem – till exempel immuna T-celler – till en mer ungdomlig profil. Förändringarna var bara närvarande hos äldre möss - unga som fick samma PF4-jabs fortsatte på sin glada väg, utan några förändringar av deras hjärninflammationsstatus.

"Jag ser inflammation både i kroppen och hjärnan som en viktig drivkraft för åldrande. Det verkar verkligen vara en process som överbryggar åldrande med neurodegenerativ sjukdom, och jag tror att vårt fokus mer och mer kommer att skifta mot att rikta in immunsystemet för att rädda kognitiv funktion vid åldrande och sjukdom, säger Villeda.

PF4 dämpade inte bara den immuna skogsbranden i den åldrande hjärnan. Ytterligare analys fann att injektioner av blodfaktorn rörde om en kaskad av molekylära processer som hjälper neuroner att ansluta till - och kommunicera med - varandra, vilket ofta anses vara en grund för minne och kognition.

Sedan finns det den ultimata valideringen: äldre möss injicerade med mänsklig PF4 presterade bättre än sina kamrater i två olika minnes- och navigeringstester, som båda belastar hippocampus hårt.

Spöklik action på avstånd

Åldrande är komplext och PF4 är bara en del av pusslet.

Men kanske en stor del. Dena Dubal och David Coulter vid University of California, San Francisco, också hemma på PF4 som en "budbärare" för klotho, ett hormon som förbättrar kognitionen i den åldrande hjärnan. Samtidigt Tara Walker vid University of Queensland hittade PF4, förhöjt efter träning, ökar hippocampus för att generera nya neuroner och återställa inlärning och minne hos äldre möss.

Resultaten "fick mig ur vakt", förklarade Villeda. Alla tre forskargrupperna fann PF4 som en förenande faktor i flera behandlingar kända för att motverka åldrande - ungt blod, klotho och träning. Det pekar på en konvergent mekanism som kanske styr flera aspekter av åldrandet.

"Jag blev verkligen förvånad över det faktum att flera grupper identifierade samma föryngrande faktor och tror verkligen att målinriktning på det perifera immunförsvaret kommer att visa sig lovande när man försöker öka kognitiv funktion", säger Villeda.

Därmed inte sagt att PF4 är det d silverkula mot tidens tick-tock. Åldrandet utmanar allas biologi lite olika. PF4 – liksom andra pro-ungdomsfaktorer – kan bara vara en del av bilden för att utöka hälsan när vi blir grå.

"I slutändan tror jag att det kommer att vara en kombinatorisk strategi som ger den fullaste "föryngringseffekten", säger Villeda.

Image Credit: Sandy Millar / Unsplash