Forskare upptäcker helt nya kopplingar mellan gener och sjukdomar i vårt blod

Återutgiven av Platon

anhängare: 0

En blodtagning är ett av de mest vardagliga kliniska testerna. Det kan också vara en Rosetta-sten för att avkoda genetisk information och koppla DNA-stavfel till hälsa och sjukdom.

Denna vecka, tre studier in Natur fokuserat på den vattniga komponenten i blod – kallad plasma – som en översättare mellan gener och kroppsfunktioner. Utan blodkroppar är plasma gulaktig till färgen och packar tusentals proteiner som virvlar genom blodomloppet. Plasmaproteiner utlöser en myriad av biologiska processer: de justerar immunsvar, förändrar ämnesomsättningen och till och med sporrar - eller hindrar - nya kopplingar i hjärnan.

De är också en bro mellan vår genetik och hälsa.

Alltsedan första kartläggningen av det mänskliga genomet, har forskare försökt koppla genetiska stavfel till hälsa och sjukdom. Det är ett tufft problem. Några av våra mest oroande hälsoproblem – cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och demens och andra hjärnsjukdomar – påverkas av flera gener som samverkar. Kost, träning och andra livsstilsfaktorer förvirrar kopplingar mellan gen och kropp.

De nya studierna utnyttjade UK Biobank, en omfattande databas som innehåller plasmaprover från över 500,000 XNUMX personer tillsammans med deras hälso- och genetiska data.

Forskningen fann flera protein-"signaturer" i plasma som kartlades till specifika delar av den genetiska koden - till exempel sällsynta DNA-bokstavsredigeringar som tidigare var svåra att fånga. När man grävde djupare reflekterade flera plasmaproteinsignaturer genetiska förändringar som kopplade till fettleversjukdom. Andra samband mellan gen och plasma förutspådde blodtyp, tarmhälsa och andra fysiska egenskaper.

Dessa proof-of-concept-exempel kan ge nya medicinska upptäckter. Plasma kan lätt erhållas genom att ta blodprov. Som en översättare mellan genetiska och fysiska profiler kan deras proteinsignaturer potentiellt informera om nya mediciner, diagnoser eller behandlingar.

För att vara mycket tydlig: trion av studier kom från en oväntad koalition – 13 bioläkemedelsföretag som arbetar tillsammans i en prekompetitiv pakt. Arrangemanget är precis vad det låter som. Istället för att tävla mot varandra delar företagen resultat för att lösa ett av de tuffaste biologiska mysterierna – hur gör gener, med en rejäl dos av miljöpåverkan, oss till de vi är.

Pharma Frenemies

Redan 2020 slöt en handfull av världens mest inflytelserika läkemedelsföretag en pakt om att samarbeta i en enda strävan – Pharma Proteomics-projekt.

Smakämnen UK Biobank, en av världens största och mest omfattande biomedicinska resurser, var kärnarrangören. Biobanken lanserades första gången 2006 och har vuxit till en enorm databas: Hittills har över en halv miljon deltagare i Storbritannien anmält sig, inklusive människor från olika etniciteter. Databasen innehåller biografisk information – ålder, kön och hälsostatus – och mer djupgående mätningar som hjärnskanningar, gensekvenser och blodprov.

Dessa är inte bara kliniska blodprov för att kontrollera dina mineral- eller hormonnivåer. Med hjälp av blodprover har Biobanken en fullständig profil av varje deltagares plasmaprotein.

Under de senaste åren har Biobanken, med medgivande från volontärerna, släppt sin datauppsättning till forskare. Alla genetiska data skrapades av information som kunde spåras tillbaka till vilken volontär som helst.

Den enorma datamängden fångade stora pharmas ögon. Plasmaproteiner är lätta att samla in och analysera, vilket gör dem perfekta för att diagnostisera sjukdomar. Att dechiffrera hur de fungerar i kroppen kan också hjälpa forskare att upptäcka potentiella sjukdomsmål.

Dr. Naomi Allen, chefsforskare för den brittiska biobanken, höll med. "Att mäta proteinnivåer i blodet är avgörande för att förstå kopplingen mellan genetiska faktorer och utvecklingen av vanliga livshotande sjukdomar," hon sade när projektet startade 2020.

"Med data om genetiska, avbildnings-, livsstilsfaktorer och hälsoresultat under många år kommer detta att vara den största proteomiska [en samling av alla proteiner] studien i världen som ska delas som en global vetenskaplig resurs."

En jävla bra länk

Konsortiet gav resultat.

In en studie, från Biogen och medarbetare tog teamet ett första steg mot att koppla genetisk mångfald till hälsostatus.

Varje människa delar liknande gener, men dessa gener varierar i deras exakta bokstäver. Ett DNA-byte med en bokstav kan leda till ärftliga sjukdomar, såsom sicklecell. Andra gånger kopierar en gen sig själv när det inte är meningen att den ska orsaka dödliga neurologiska problem som Huntingtons sjukdom.

Men hur de flesta genetiska stavfel bidrar till hälsan förblir till stor del ett mysterium.

Här analyserade teamet nästan 3,000 54,219 plasmaproteiner från XNUMX XNUMX brittiska biobanksdeltagare tillsammans med deras genetiska profiler. Proteinerna valdes ut för att bäst fånga en persons allmänna hälsostatus, inklusive deras hjärthälsa, ämnesomsättning, inflammation, hjärnfunktion och eventuella cancerindikatorer.

Sammantaget grävde de upp ungefär 16 miljoner enbokstavs-DNA-brevbyten som kartlades till mer än 3,700 81 olika platser i genomet. Dessa platser kallas "genomiska loci" och är extremt värdefulla för att överbrygga genetiska data till proteiner associerade med sjukdomar. Jämfört med tidigare studier är XNUMX procent av dessa gen-till-protein-associationer nya.

Samtidigt bildade plasmaproteinerna ett slags "fingeravtryck", som gjorde det möjligt för forskare att förutsäga en persons ålder, kön, kroppsmassaindex, blodgrupper och till och med njur- och leverfunktioner.

I ett test med plasmat "fingeravtryck" upptäckte teamet ett genetiskt nätverk som stärker immuncellernas funktion. Andra tester fann en spännande koppling mellan blodgrupp och tarmhälsa och avkodade hur genetiska variationer påverkar immunsvar hos olika människor.

Med andra ord, laget byggde en genetisk atlas som kartlägger plasmaproteinuniversumet.

Sällsynta genetikbyten och bredare härkomst

En annan studie kallas plasmagenetikskärmen med sitt namn: proteogenomisk.

Under ledning av AstraZeneca bröt teamet samma biobankdatauppsättning för sällsynta genetiska varianter som länkar till förändringar i plasmaproteiner och sjukdomar. Att integrera de två kan hjälpa till att lösa "sjukdomsmekanismer, identifiera kliniska biomarkörer och upptäcka läkemedelsmål", sa teamet.

Genom att skanna igenom biobanken fann de över 5,400 XNUMX sällsynta samband mellan gener och plasmaproteinsignaturer. I en tidig Halloween twist, två gener stod särskilt ut: STAB1 och STAB2. Generellt tros vara inblandade i att rensa bort gamla plasmaproteiner, generna förknippas också överraskande med dussintals proteinpartners, vilket tyder på att de har andra roller.

"Det som är spännande med den här forskningen är att vi nu kan koppla dessa sällsynta genetiska varianter med stor inverkan till effekter på det mänskliga plasmaproteomet", säger studieförfattaren Dr Slavé Petrovski med AstraZeneca och University of Melbourne.

Koalitionen stärkte också den genetiska mångfalden i forskningen. De flesta studier som associerar gener till sjukdomar är baserade på personer från europeiska härkomster.

Här, den tredje studien fokuserat på biobanksdeltagare av antingen brittiska eller irländska, afrikanska och sydasiatiska härkomster för att avslöja genetiska "hotspots". De matchade sedan dessa data med en datauppsättning som tidigare samlats in från en isländsk population. Det finns en "blygsam korrelation", sade teamet och tillade att skillnader i teknik kunde ha förändrat resultaten – något att överväga framöver.

Att koppla gener till proteiner till hälsa har alltid varit ett svårt spel med biomedicinsk telefon. Med plasmaproteiner som vägledning kan vi ha en proxy för att överbrygga genetik till hälsa och sjukdom. Konsortiet har gjort alla uppgifter allmänt tillgängligt för andra forskarlag att utforska.

Image Credit: National Institutes of Health