ในที่สุดก็เปิดเผยวิธีการทำงานของตัวรับกลิ่นของมนุษย์

นับเป็นครั้งแรกที่นักวิจัยค้นพบว่าตัวรับกลิ่นของมนุษย์จับโมเลกุลของกลิ่นในอากาศได้อย่างไร ซึ่งเป็นเหตุการณ์ทางเคมีสำคัญที่กระตุ้นการรับรู้กลิ่นของเรา

ไม่ว่าจะเป็นกลิ่นกุหลาบหรือวานิลลา บุหรี่หรือน้ำมันเบนซิน ทุกกลิ่นจะเริ่มต้นด้วยโมเลกุลของกลิ่นที่ล่องลอยอย่างอิสระซึ่งจะจับกับตัวรับในจมูก สหภาพดังกล่าวจำนวนมากสร้างการรับรู้ถึงกลิ่นที่เรารัก เกลียด หรือทนได้ นักวิจัยจึงต้องการทราบโดยละเอียดว่าเซนเซอร์ตรวจจับกลิ่นตรวจจับและตอบสนองต่อโมเลกุลของกลิ่นได้อย่างไร แต่ตัวรับกลิ่นของมนุษย์ยังคงต่อต้านความพยายามที่จะนึกภาพวิธีการทำงานอย่างละเอียดจนถึงตอนนี้

ใน กระดาษที่ผ่านมา ตีพิมพ์ใน ธรรมชาติทีมนักวิจัยได้วิเคราะห์โครงสร้างสามมิติที่เข้าใจยากของหนึ่งในตัวรับเหล่านี้ในการจับตัวของมัน ซึ่งเป็นสารประกอบที่ก่อให้เกิดกลิ่นหอมของชีสสวิสและกลิ่นตัว

“ผู้คนสับสนเกี่ยวกับโครงสร้างที่แท้จริงของตัวรับกลิ่นมานานหลายทศวรรษแล้ว” กล่าว ไมเคิล ชมัคเกอร์ซึ่งใช้สารเคมีสารสนเทศเพื่อศึกษาการดมกลิ่นที่มหาวิทยาลัยเฮิร์ตฟอร์ดเชียร์ในอังกฤษ Schmuker ไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษานี้ ซึ่งเขาอธิบายว่าเป็น “ความก้าวหน้าที่แท้จริง”

เขาและคนอื่นๆ ที่ศึกษาประสาทรับกลิ่นของเรากล่าวว่าโครงสร้างที่ได้รับรายงานแสดงถึงขั้นตอนในการทำความเข้าใจที่ดีขึ้นว่าจมูกและสมองร่วมกันบีบรับความรู้สึกจากสารเคมีในอากาศได้อย่างไร ซึ่งเตือนถึงอาหารเน่าเสีย กระตุ้นความทรงจำในวัยเด็ก ช่วยเราหาคู่ครองและให้บริการที่สำคัญอื่นๆ ฟังก์ชั่น.

ความซับซ้อนของคุณสมบัติทางเคมีที่จมูกตรวจจับได้ทำให้การดมกลิ่นยากเป็นพิเศษในการอธิบาย นักวิจัยคิดว่าจมูกของมนุษย์มีตัวรับกลิ่นประมาณ 400 ชนิด ซึ่งมีหน้าที่ในการตรวจจับโมเลกุล “สารระเหย” ที่มีกลิ่นจำนวนมากที่ระเหยกลายเป็นไออย่างง่ายดาย ตั้งแต่ไฮโดรเจนซัลไฟด์ที่มีกลิ่นเหม็นคล้ายไข่เน่าถึงสามอะตอมไปจนถึงขนาดใหญ่กว่ามาก , มัสโคเน่กลิ่นมัสกี้ (ประมาณการล่าสุดหนึ่งรายการ กำหนดจำนวนของสารประกอบที่มีกลิ่นที่เป็นไปได้ที่ 40 พันล้านหรือมากกว่านั้น)

“ในความคิดของฉัน สิ่งที่น่าทึ่งที่สุดอย่างหนึ่งเกี่ยวกับการดมกลิ่นคือความสามารถของเราในการตรวจจับและแยกแยะสารระเหยที่หลากหลาย” กล่าว ฮิโรอากิ มัตสึนามินักวิจัยด้านการดมกลิ่นที่ Duke University และผู้เขียนงานวิจัยชิ้นใหม่

ติดอยู่ในพระราชบัญญัติ

ซึ่งเกาะอยู่บนผิวของเซลล์ประสาทในจมูก ตัวรับกลิ่นจะเปลี่ยนรูปร่างเมื่อไปขัดขวางโมเลกุลของกลิ่น การกำหนดค่าใหม่นี้กระตุ้นให้เซลล์ประสาทส่งสัญญาณไปยังส่วนประมวลผลกลิ่นของสมอง นักวิจัยพยายามหารายละเอียดมานานแล้วว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวรับและโมเลกุลของกลิ่นเป็นอย่างไร

A ศึกษาที่ตีพิมพ์ใน 2021 ทำให้พวกเขาได้เห็นกระบวนการดังกล่าวในแมลง: กลุ่มที่มหาวิทยาลัยร็อคกี้เฟลเลอร์กำหนดโครงสร้างของตัวรับกลิ่นในหางขนแบบกระโดด เช่นเดียวกับพื้นฐานสำหรับความสามารถของตัวรับในการจดจำโมเลกุลที่มีเคมีแตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม การค้นพบดังกล่าวไม่ได้บอกนักวิจัยมากนักเกี่ยวกับการดมกลิ่นของมนุษย์ เนื่องจากตัวรับกลิ่นของแมลงทำงานโดยพื้นฐานแตกต่างจากของเรา

ตัวรับกลิ่นของมนุษย์อยู่ในตระกูลโปรตีนจำนวนมหาศาลที่รู้จักกันในชื่อ G-protein-coupled receptors (GPCRs) โปรตีนเหล่านี้อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ มีส่วนช่วยในกระบวนการทางสรีรวิทยาที่หลากหลายโดยการตรวจจับสิ่งเร้าทุกชนิด ตั้งแต่แสงไปจนถึงฮอร์โมน

ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา นักวิจัยได้กำหนดโครงสร้างโดยละเอียดสำหรับ GPCRs ที่เพิ่มจำนวนขึ้นเรื่อย ๆ แต่ไม่ใช่สำหรับตัวรับกลิ่นในหมู่พวกมัน เพื่อให้ได้ตัวรับที่เพียงพอสำหรับการศึกษาเหล่านี้ นักวิจัยต้องผลิตตัวรับเหล่านี้ในเซลล์เพาะเลี้ยง อย่างไรก็ตาม ตัวรับกลิ่นโดยทั่วไปปฏิเสธที่จะเติบโตอย่างเหมาะสมเมื่อเติบโตนอกเซลล์ประสาทรับกลิ่น ซึ่งเป็นที่อยู่อาศัยตามธรรมชาติของพวกมัน

เพื่อแก้ปัญหานี้ มัตสึนามิและ แคลร์ เดอ มาร์ชซึ่งเป็นผู้ร่วมวิจัยในห้องทดลองของมัตสึนามิ ได้เริ่มสำรวจความเป็นไปได้ของ ตัวรับกลิ่นที่ดัดแปลงพันธุกรรม เพื่อให้มีความเสถียรมากขึ้นและง่ายต่อการเจริญเติบโตในเซลล์อื่นๆ ได้ผนึกกำลังกับ อาชิช มังลิกนักชีวเคมีแห่งมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก และ คริสเตียน บิลล์สบูลนักวิทยาศาสตร์อาวุโสในห้องทดลองของมังลิก

แม้ว่าความพยายามนี้จะดำเนินไป แต่ทีมก็ตัดสินใจที่จะสกัดตัวรับตามธรรมชาติอีกครั้งหนึ่ง “มันคงจะล้มเหลวเหมือนกับคนอื่นๆ” Manglik นึกถึงความคิด “[แต่] เราควรลองดูต่อไป”

พวกเขาปรับปรุงโอกาสของพวกเขาด้วยการเลือกตัวรับกลิ่น OR51E2 ซึ่งพบได้นอกจมูกเช่นกัน — ในลำไส้ ไต ต่อมลูกหมาก และอวัยวะอื่นๆ ด้วยความพยายามอย่างพิถีพิถันของ Billesbølle พวกเขาสามารถได้รับ OR51E2 ที่เพียงพอสำหรับการศึกษา จากนั้นพวกเขาให้ตัวรับสัมผัสกับโมเลกุลของกลิ่นที่พวกเขารู้ว่าตรวจพบได้ นั่นคือ propionate ซึ่งเป็นกรดไขมันสายสั้นที่เกิดจากการหมัก

ในการสร้างภาพที่มีรายละเอียดของตัวรับและโพรพิโอเนตที่ถูกล็อคเข้าด้วยกัน ปฏิสัมพันธ์ที่กระตุ้นเซลล์ประสาทรับความรู้สึกให้ทำงาน พวกเขาใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบแช่เย็น ซึ่งเป็นเทคนิคการถ่ายภาพขั้นสูงที่จับภาพสแนปชอตของโปรตีนที่ถูกแช่แข็งอย่างรวดเร็ว

ทีมงานพบว่าภายในโครงสร้างของโมเลกุลที่เชื่อมต่อกัน OR51E2 ได้ดักจับ propionate ไว้ในช่องเล็ก ๆ เมื่อพวกมันขยายขนาดกระเป๋า ตัวรับจะสูญเสียความไวไปอย่างมากต่อโพรพิโอเนตและโมเลกุลขนาดเล็กอีกตัวที่ปกติจะกระตุ้นมัน ตัวรับที่ปรับแต่งต้องการโมเลกุลของกลิ่นที่ใหญ่กว่า ซึ่งยืนยันว่าขนาดและคุณสมบัติทางเคมีของช่องรับกลิ่นจะปรับแต่งตัวรับให้ตรวจจับชุดโมเลกุลแคบๆ เท่านั้น

การวิเคราะห์โครงสร้างยังพบห่วงขนาดเล็กที่ยืดหยุ่นได้บนยอดตัวรับ ซึ่งจะล็อคเหมือนฝาปิดกระเป๋าเมื่อโมเลกุลของกลิ่นจับตัวอยู่ภายใน การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าชิ้นส่วนวนลูปที่แปรผันได้สูงนี้อาจมีส่วนช่วยให้เราสามารถตรวจจับเคมีที่หลากหลายได้ ตามที่ Manglik กล่าว

ตรรกะพื้นฐานของกลิ่น

OR51E2 อาจยังมีความลับอื่น ๆ ที่จะแบ่งปัน แม้ว่าการศึกษาจะมุ่งเน้นไปที่กระเป๋าที่เก็บ propionate แต่ตัวรับอาจมีตำแหน่งอื่นที่จับกับกลิ่นอื่น ๆ หรือสัญญาณทางเคมีที่อาจพบในเนื้อเยื่อนอกจมูก นักวิจัยกล่าว

นอกจากนี้ ภาพถ่ายจากกล้องจุลทรรศน์เผยให้เห็นเพียงโครงสร้างที่คงที่ แต่ในความเป็นจริงแล้วตัวรับเหล่านี้เป็นไดนามิก ปติฌาน ไวเตหินักเคมีด้านการคำนวณที่สถาบันวิจัยเบ็คแมนแห่งเมืองโฮปซึ่งทำงานเกี่ยวกับการศึกษานี้ด้วย กลุ่มของเธอใช้การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อให้เห็นภาพว่า OR51E2 อาจเคลื่อนที่อย่างไรเมื่อไม่หยุดนิ่ง

สำหรับเดอ มาร์ช ซึ่งย้ายไปที่ศูนย์วิจัยวิทยาศาสตร์แห่งชาติของฝรั่งเศส แผนที่ของ OR51E2 ได้เปลี่ยนการคาดเดาหลายปีให้เป็นจริง เธอตั้งข้อสังเกตว่าเธอได้ศึกษาแบบจำลองทางทฤษฎีของตัวรับกลิ่นตลอดอาชีพการงานของเธอ: การค้นพบใหม่คือ "เป็นครั้งแรกที่ฉันได้รับคำตอบสำหรับทุกสิ่งที่ฉันสงสัยเมื่อฉันทำงานกับแบบจำลองทางทฤษฎีเหล่านี้" เธอกล่าว

มัตสึนามิกล่าวว่าตัวรับกลิ่นอื่นๆ ของมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับ OR51E2 เขาและนักวิจัยคนอื่นๆ เห็นว่าการระบุโครงสร้างหน้าที่เป็นขั้นตอนในการทำความเข้าใจตรรกะพื้นฐานที่ชี้นำการทำงานของประสาทรับกลิ่นของเรา

แต่พวกเขามีหนทางอีกยาวไกล นักวิทยาศาสตร์มีความเข้าใจอย่างดีที่สุดว่าโมเลกุลใดกระตุ้นตัวรับกลิ่นเพียงหนึ่งในสี่ของมนุษย์

ถึงกระนั้น ด้วยโครงสร้างที่มากกว่าของ OR51E2 อาจเป็นไปได้ที่จะเปิดกล่องดำทางชีวภาพแห่งการดมกลิ่น โจเอลแผ่นดินใหญ่นักประสาทวิทยาด้านการดมกลิ่นที่ Monell Chemical Senses Center ซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องกับงานวิจัยชิ้นใหม่นี้ ด้วยข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับวิธีการทำงานของรหัสประสาทสำหรับการดมกลิ่น “ความหวังคือตอนนี้เราจะสามารถ สร้างแบบจำลองที่มั่นใจ เกี่ยวกับกลิ่นที่จะจับกับตัวรับที่กำหนด” เขากล่าว

อย่างไรก็ตาม คำถามเกี่ยวกับวิธีที่ตัวรับเลือกตอบสนองต่อสารเคมีในอากาศเป็นเพียงส่วนหนึ่งของปริศนากลิ่นที่ใหญ่กว่าเท่านั้น เพื่อให้เข้าใจความรู้สึกอย่างถ่องแท้ นักวิจัยยังต้องหาวิธีที่สมองแปลข้อมูลที่ได้รับเกี่ยวกับการทำงานของตัวรับเป็นการรับรู้ แมตต์ วาโชเวียกนักประสาทวิทยาด้านการดมกลิ่นแห่งมหาวิทยาลัยยูทาห์ซึ่งไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษานี้

ในโลกแห่งความเป็นจริง เกือบทุกอย่างที่เราได้กลิ่นมีส่วนประกอบของสารเคมีหลายชนิดที่มีความเข้มข้นต่างกันไป “อย่างไรก็ตาม เรารับรู้รูปแบบนั้นโดยทั่วไปได้อย่างรวดเร็ว และในสถานการณ์ต่างๆ กัน” เขากล่าว “ความท้าทายที่แท้จริงคือการหาคำตอบว่าสมองทำเช่นนั้นได้อย่างไร”