Androjen yoksunluğu tedavisi (ADT), metastatik prostat kanserinin temel tedavisidir, ancak kastrasyona dirençli prostat kanserine (CRPC) ilerleme neredeyse evrenseldir. Son yıllarda AR antagonisti enzalutamid dahil olmak üzere güçlü androjen reseptör inhibitörleri (AR) geliştirildi.
Çoğu durumda başarılı olsa da, bu ilaçlar eninde sonunda çalışmayı bırakabilir, ancak bu değişikliğin nasıl meydana geldiğine dair sınırlı bir anlayış vardır. dan yeni bir çalışma Michigan Üniversitesi Rogel Kanser Merkezi, androjen reseptör inhibitörlerinin prostat tümörlerinin fonksiyonlarını temel olarak yeniden yapılandırıp yeniden şekillendirebileceğini ve hatta bazı durumlarda onları daha agresif hale getirebileceğini öne sürüyor.
Ekibi bu araştırmayı Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi Knight Kanser Enstitüsü'ndeki Zheng Xia laboratuvarı ile işbirliği içinde yürüten Wicha Ailesi Onkoloji Profesörü ve Dahili Tıp Profesörü Joshi Alumkal, şunları söyledi: "Şu anda klinikte karşılanmayan en büyük ihtiyaç, androjen reseptörünü hedef alan ilaçlara dirençli hale gelen bir tümördeki geçici çözümleri anlamaktır, böylece tümörü büyümeye başlayan hastayı en iyi nasıl tedavi edebileceğimizi belirleyebiliriz."
"Enzalutamid çalışmayı bıraktığında seçenekler sınırlıdır. Çoğu tümörün nasıl ve neden dirençli hale geldiğini bilmiyoruz."
Bilim insanları, öncelikle bu tümörlerde neler olduğunu, enzalutamid tedavisiyle tümörler büyümeye başladıktan sonra ne olduğunu anlamak istedi. Hastalar, tümörün tedaviye direnç geliştirmesinden önce ve sonra metastatik biyopsileri toplamak için uzun vadeli bir araştırmaya dahil edildi. Bilim insanları 21 hastadan tekrarlanan örnekler aldı ve bu da her hastanın tümöründe etkili olan mekanizmaları anlamalarına olanak sağladı.
Alumkal şöyle diyor: "Bu, enzalutamid öncesi ve sonrası eşleşen metastatik biyopsilerin en büyük koleksiyonudur. İlaçlara karşı direnci anlamak için araştırmacılar genellikle tedaviden önce bazı hastalardan ve tümörleri tedaviye dirençli olan farklı bir gruptan örnekler topluyor. Ancak bu yaklaşım çok daha az kesindir çünkü bu hastalar arasında başka önemli farklılıklar da olabilir. Başlangıçta, farklılıkların ilaca maruz kalmayla mı yoksa tümörlerin sadece farklı olmasıyla mı ilgili olduğunu tam olarak belirleyemezsiniz.
Sıralı örnekleme yöntemi, enzalutamid direncinin nasıl ortaya çıkabileceğine dair daha net bir resim sunar.
Temel numuneyi aynı hastanın ilerleme numunesiyle karşılaştırdıktan sonra bilim insanları çoğu tümörde önemli gen ekspresyonu değişiklikleri bulamadı.
Alumkal şöyle diyor: "Tedaviden önce bir tümörün gen ekspresyon programının, enzalutamid tedavisi sırasındaki ilerlemede çok benzer görünmesi oldukça dikkat çekicidir. Bu, tümörlerin çoğunun, enzalutamid tedavisine rağmen androjen reseptör motorunu ne kadar iyi adapte edebildiğini ve açık tutabildiğini gösteriyor."
Ancak tek sürpriz bu değildi.
21 vakanın üçünde Alumkal ve ekibi, tümörlerin bağlantılarında (veya gen ekspresyon programında) derin bir değişim gördü.
Alumkal şunları söyledi: "Bazen tümörlerin yakıttan bağımsız hale geldiğini ve artık androjen reseptörüne güvenmediğini biliyorduk. Bu tümörler bunun yerine, prostat hücrelerinden ziyade sinir hücrelerinde daha yaygın olan bir gen ekspresyon programını etkinleştiriyor ve nöroendokrin prostat kanseri adı verilen agresif bir forma dönüşüyor."
"Vakaların yüzde 15'inde tümörler başka bir nedenden dolayı yakıttan bağımsız hale geldi. Bu tümörler benzersiz bir şekilde bağlantılandırılmıştı ve çift negatif prostat kanseri olarak adlandırılan prostat kanserinin bir alt tipi ile en uyumluydu; bu, tümörlerin artık motor olarak androjen reseptörüne sahip olmadığı anlamına geliyordu. Ama aynı zamanda nöroendokrin prostat kanserine de dönüşmediler."
"Başlangıçta neredeyse tüm prostat tümörleri gaz yutarlar: yakıta çok bağımlıdırlar ve motor olarak androjen reseptörü tarafından çalıştırılırlar. Hormonal tedavilerle tedavi edildiğinde çoğu tümör yakıta bağımlı kalıyor ancak yakıt açısından daha verimli hale geliyor ve daha az benzinle daha uzağa gidebiliyor."
"Çalışmamız, tümörlerin çoğunluğunun (enzalutamid aldıktan sonra bile) yakıta oldukça bağımlı kaldığını gösterdi; bu da androjen reseptörünü hedeflemeye devam etmenin bu tümörlerde çok büyük bir fark yaratabileceğini gösteriyor."
Alumkal, üç tümörün elektrikli bir araca benzer şekilde çift negatif prostat kanserine dönüştüğünü buldu. Benzinli motorun yerini, tümörlerin büyümesine ve hayatta kalmasına olanak tanıyan tamamen farklı bir makine seti aldı. "Bu dönüştürücü tümörlerden alınan başlangıç ve ilerleme biyopsilerinde bulunan DNA mutasyonları aynıydı; bu, enzalutamidin, orijinal yakıta bağımlı tümörün motorunu, hastalığın ilerlemesinde yakıttan bağımsız hale gelecek şekilde tamamen yeniden yapılandırdığını güçlü bir şekilde ortaya koyuyor. Kafanızı sarmak için dramatik bir değişim.
Alumkal'ın ekibi, başlangıçtaki tümörlerin mikroskop altında benzer bir görünüme sahip olmasına rağmen, sonuçta çift negatif prostat kanserine dönüşen temel tümörlerde yüksek düzeyde eksprese edilen belirli genleri keşfetti. Bu bulgu, bazı tümörlerin, başlangıçta yakıta bağımlı olan ancak enzalutamid tedavisinden sonra çift negatif prostat kanserlerine dönüşmeye yatkın olan hibrit bir durumda var olduğuna işaret etmektedir.
şapkal diyor, "Ardışık örnekleme yönteminden elde edilen sonuçlar, enzalutamidin bazı durumlarda dramatik bir şekilde tümörlerin uyum sağlamasına neden olduğunu gösteriyor."
Alumkal şunu belirtiyor: "Tanımladığı gen imzası ön hazırlık niteliğinde ve ekibin yapacak daha çok işi var. Yine de gerçek şu ki DNA Dönüştürücülerdeki benzer görünüm, enzalutamidin tümörleri yeniden programladığını güçlü bir şekilde gösterir. Yapacak daha çok işimiz var, ancak enzalutamid gibi ilaçlarla tedaviden sonra tümörlerinin yakıttan bağımsız hale gelmesi açısından en yüksek risk altında olan hastaları önceden belirlemek mümkün olabilir."
Dergi Referans:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. ve diğerleri. Eşleştirilmiş hasta biyopsilerinin transkripsiyonel profili, enzalutamid kaynaklı soy plastisitesinin moleküler belirleyicilerini açıklığa kavuşturur. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
