Biyoloji için Sonraki CRISPR Düzeyindeki Teknolojiyi Tanımak

Jennifer Doudna kazandı 2020 Nobel Kimyada Ödülü Çok yönlü bir genom düzenleme platformu olan CRISPR/Cas9'u ortak keşfi için. Keşfedilmesinden bu yana geçen on yılda, CRISPR teknolojilerinin araç kutusu patladı ve merak odaklı bilim için roket yakıtı görevi gördü. Aynı zamanda birçok biyoteknoloji şirketi için giderek daha temel bir teknoloji haline geliyor.

Bu sohbette Doudna, a16z'nin genel ortağıyla sohbet ediyor Vijay Pande. Daha önce Stanford Üniversitesi'nde Profesör olarak görev yapmış ve burada Biyofizik bölümünü yönetmiştir. Orada bulunduğu süre içerisinde aynı zamanda Proje ve Globavir Biosciences. 

Pande ve Doudna, bu dönüm noktasında bilim adamlarının karşı karşıya kaldığı sorularla boğuşuyor. için daha fazla fırsat açacak bir keşfi nasıl anlarsınız? mühendis biyolojisi? CRISPR araçları olgunlaştıkça ne olacak? Biyolojik olarak tasarlanmış bir gelecek neye benziyor ve bilim adamlarının bu araçların sorumlu bir şekilde kullanılmasını sağlamak için ne gibi sorumlulukları var?

Yol boyunca Doudna, neyle mücadele ettiğine, onu neyin şaşırttığına ve neyin asla yönetilemeyeceğine değiniyor.

Not: Bu röportaj ilk olarak bir bölümü olarak yayınlandı. Bio Dünyayı Yiyor. Transkript, netlik için hafifçe düzenlendi. Bölümün tamamını dinleyebilirsiniz okuyun.

---

VIJAY PANDE: Biyoloji mühendisliği yapma, öğrendiklerimizi alıp yeni terapiler, yeni şeyler ve sentetik biyoloji yaratma becerimiz konusunda büyük bir heyecan var. Ürün ve şirket tarafı gerçekten gelişiyor. Aynı zamanda, eğer bu temel araştırmaya sahip olmasaydık muhtemelen şu anda bulunduğumuz yerde olmazdık. Gördüklerinizin gidişatı ve bu konuda nerede durduğunuz göz önüne alındığında, bu denge hakkında nasıl düşünmeliyiz?

JENNIFER DOUDNA: Burada olmak bir zevk. 

Bence harika bir noktaya değindin. Yani, temel bilim ile mühendislik veya odaklanmış uygulamalı bilim arasında doğru dengeyi nasıl sağlayacağız? Biliyorsunuz, ben her zaman çoğunlukla meraka dayalı bilim diyeceğiniz şeyi yaptım. Ve giderek kendimi, üzerinde çalıştığımız ve bunun tam sınırında olan sorunlarla veya zorluklarla karşı karşıya buluyorum. Kendinize şu soruyu soruyorsunuz: Bunun artık bir mühendislik sorunu olduğuna dair yeterince bilgimiz var mı, yoksa hala yapılması gereken, çok kolaylaştırıcı olabilecek, ancak belki birkaç yıl içinde olmayacak gerçekten önemli, temel çalışmalar var mı?

Bilimi yapma şeklimiz karşısında biraz şok olmuştu. Onun için kullandığı kelime zanaatkârlıktı. 

VIJAY: Evet. Bilirsin, bu zor bir soru. Ve bence bunun bir kısmı da sadece zaman çizelgeleri. Temel araştırmayı düşündüğümde, CRISPR'ın keşfini ve icadını düşünüyordum, neredeyse transistörünkine benzer, burada bu ancak şimdi – 50 yıl sonra – 10 milyar, 50 milyar transistörü bir pakete sığdırabileceğiniz zaman. çip ve akıllara durgunluk veren bu şeyleri yapabilirsiniz. Dolayısıyla, temel işlerden 10 yıllık getiriler bile olsa anında getiri elde etmeyi bekleyemezsiniz. 

Öte yandan, CRISPR gibi, transistör gibi büyük keşifler gerçekten bu büyük değişimleri gerçekleştirebilir. Dolayısıyla doğal olarak bir dengenin olması gerekiyor. Biyolojinin büyük bir kısmı keşiftir. Diyelim ki teorik olarak çok daha fazlasını yapabileceğiniz ve yönlendirebileceğiniz fizikle, hatta prensipte günah işleyebileceğiniz mühendislikle işleri daha fazla öğütebileceğiniz mühendislikle karşılaştırıldığında, öğrenilecek, keşfedilecek çok şey var. 

Biyolojinin sanayileşmesi nasıl olurdu?

VIJAY: Keşif sürecini bile bir sanattan endüstrileşmiş bir sürece nasıl dönüştürebileceğimizi gerçekten merak ediyorum. Keşfi sanayileştirebilir miyiz? Şimdi bu konuda neredeyiz ve sizce nereye gidebiliriz?

JENNIFER: Evet, bu harika bir soru. Bu bana bir ara Berkeley'deki laboratuvara Google'dan bir ziyaretçimin geldiğini hatırlattı. Çalışan bir deneysel biyoloji laboratuvarını gezmek istiyordu. Ve bilimi yapma şeklimiz karşısında biraz şok oldu. Onun için kullandığı kelime zanaatkârlıktı. "Bu bana zanaatkârlık gibi görünüyor" dedi. Ve dedi ki, "Sizlerin işinizi falan otomatikleştirmek için çok şey yapabileceğinizi düşünüyorum." 

Ancak sonuçta yaptığımız işi otomatikleştirmek veya sanayileştirmek o kadar da kolay olmadı. Şimdi, kesinlikle, bazı yönlerden bu sadece hesaplamanın gücü sayesinde gerçekleşti ve daha fazla programcının ve hesaplamalı olarak biyolojiye dahil olduğunu düşünen insanın olması büyük bir artı oldu. Bunun gerçekten çok olumlu bir etkisi oldu. Ancak biyolojide henüz gerçekten tahmin edemediğiniz stokastik şeylerin olduğu bir şey var.

Arada sırada beni düşündüren bir şey oluyor: "Hah, belki de gerçek bir değişimin eşiğindeyiz." Örneğin, protein kıvrımlarını hesaplamalı olarak doğru bir şekilde tahmin edebilmek hakkında yakın zamanda duyurulan çalışma. Bu gerçekten de bu alanda devrim yaratabilecek ilginç bir ilerleme gibi görünüyor, değil mi? Ve bu tür bir şeyin başka yönlere de yayılabileceğini hayal edebilirsiniz. Belki sonunda genlere işlev atamak çok daha kolay hale gelir çünkü yeterli öngörü bilgisine sahip olacağız eğer tüm bunları doğru algoritmaya aktarırsanız, ortaya çıkan çok sınırlı sayıda olasılık elde edersiniz ve bu da deneysel çalışmanızı çok daha kolay veya daha sağlam hale getirir.

VIJAY: Buradaki şeylerden biri otomasyonun sadece bazı yönlerinin oldukça zorlu olmasıdır. Tecan gibi büyük bir robota ya da onun gibi bir şeye benziyorsun. Oldukça pahalı. Ve bu yalnızca belirli bir yüksek verimli iş akışı türü için geçerlidir. Oysa biyolojinin büyük bir kısmı N'nin beş veya belki de çok sayıda kopyaya eşit olduğunu gösteriyor. Ama 5,000 ya da 5 milyon değil. 

Tıpkı son 20, 25 yılda kitlerde gördüğümüz yenilik gibi, bir kitin hem reaktifler hem de Opentrons gibi küçük bir masaüstü robotu çalıştıracak yazılım olup olamayacağını merak ediyorum. Bu masaüstü robot belki buradaki bir PC'nin eşdeğeri olabilir, çünkü hızlı ve çevik olabilir ve bir şeyler yapabilir ve onu çalıştıracak reaktifler ve yazılımla birlikte kit içerisinde geldiğinden, insanlar kitleri geliştirecek, kit üzerine kit vb. Ve sonunda yararlı bir şeye ulaşıyorsunuz. 

Çünkü sanırım demek istediğin şu: Eğer büyük bir robotun olsaydı, küçük olanı yapmak zorunda kalsan daha hızlı olmazdı, değil mi? Muhtemelen elle pipetleme yapmaktan daha fazla iş gerektirecektir. Bunun doğru yönde yaklaştığını düşünüyor musunuz?

Bunu gerçekten insan sağlığıyla ilgili bir şey olarak nasıl savunabilirim diye düşündüm.

JENNIFER: Kendi araştırma dünyamda gerçek darboğazların nerede olduğunu düşünmeye çalışıyorum. Gerçekten ikiydi ve biri bir robotla çözülemezdi, en azından kendi kendine düşünen robotlar elde edene kadar, çünkü bu gerçekten içgüdüsel his seviyesinde. Ortalıkta pek çok fikir var ama yalnızca bazıları iyi. Peki, neyin peşinden giderek zaman harcayacağınızı nasıl anlayacaksınız? Yani hâlâ bu sorun var. 

Ancak bir kez iyi bir fikre ulaştığınızda ve deneyleri tamamladığınızda, laboratuvarda çevik, küçük ve aşırı pahalı olmayan robotlara sahip olmanın gerçekten mümkün olabileceği noktanın burası olduğunu düşünüyorum. Şunu söylemeliyim ki, biliyorsunuz, bir dizi [robotla] çalıştık… Ve evet, sizin de söylediğiniz gibi, bu genellikle tek tür bir görevi yapmak üzere tasarlanmış büyük bir kutudan ibaret bir şey. En azından benim tecrübelerime göre genellikle çok telaşlıdırlar.

Yani, yapmaya çalıştığınız şeyle ilgili her şeyin çalışmasını sağlamak için oldukça fazla zaman harcamanız gerekiyor, hatta belki o robotu çalıştırmaktan sorumlu olacak bir kişiyi eğitmek veya bir kişiyi işe almak bile gerekiyor. Ve sonra bunu birkaç ay boyunca çalıştırabilir ve sonra şuna karar verebilirsiniz: "Ah, şimdi denememi değiştirmek istiyorum, farklı bir şey yapmak istiyorum ama artık o robot buna uygun değil", değil mi? Farklı görevlere kolayca uyarlanabilen ve bunları çok doğru bir şekilde yapabilen küçük robotlara sahip olmanın bir yolu olsaydı sanırım… Sanırım bu, belirli bir konuda iyi olan, çok pahalı olmayan, küçük robotlara sahip olmanız anlamına gelebilirdi. Belirli bir görev türü ve farklı test türleri için işe yarayabilecek farklı bir robotunuz var. Bunun gerçekten mümkün olabileceğini düşünüyorum.

VIJAY: Sanırım sanayileşmenin geçerli olduğu yer burası. Ayakkabı fabrikası kuruyorsan ayakkabı yapacaksın. Ve belki biraz farklı ayakkabılar yapacaksın ama oyuncak ayılar ya da ona benzer bir şey yapmayacaksın. Oysa çok çevik olmanız gerekiyor ve gelecek hafta, ertesi gün veya buna benzer tamamen farklı bir deney yapıyor olabilirsiniz. İhtiyacımız olanın da bu genellenebilirlik olduğunu düşünüyorum. Ama belki de en heyecan verici nokta bu değişimdir. Pek çok insanın temel merak odaklı araştırma yapmaktan uygulamalı araştırmaya geçiş yaptığını görüyorum.

JENNIFER: Bu aslında birçok açıdan, fakülte kariyerime ribozom yapılarını incelemeye başladığım zamana kadar kendi laboratuvarımda yıllar boyunca yaptığım pek çok şeyin altını çizdi. Bilirsiniz, bu bizi sonunda RNA müdahalesi ve enfekte olmuş hücrelerde çeviriyi kontrol eden mekanizmanın bir parçası olan virüslerdeki RNA molekülleri alanına götürdü. Ve oradan CRISPR'a. 

Bunlar her zaman laboratuvarımda şu bakış açısıyla çerçevelenen projelerdi: Bu nasıl çalışıyor? İster temel moleküllerin gerçek yapıları, ister enzimatik veya biyokimyasal davranışları olsun, moleküler açıdan bakıldığında bu nasıl işliyor? CRISPR'a da bu şekilde yaklaşıyoruz. Başlangıçta bizim için bu, bakterilerdeki bir şekilde RNA'nın yönlendirildiği adaptif bir bağışıklık sistemine benziyordu. Peki bu nasıl çalışıyor? Bu gerçekten temel soruyla başlayan bir projeydi.

Biyolojiden alete geçiş hakkında

VIJAY: Bakterilerin adaptif bağışıklık sistemini incelemek, genom mühendisliği yapma becerisini incelemek ve daha önce tedavi edilemeyen şeyler için yeni terapötik sınıflar geliştirmek arasında görünüşte büyük bir boşluk var. Noktaları birleştirme şeklini görmeye nasıl başladınız?

JENNIFER: Açıkçası, neredeyse bir düzine yıl önce bu işe başladığımızda, kesinlikle bu şekilde ilerleyeceğini beklemiyordum. Aslında başlangıçta bunun üzerinde çalışma konusunda biraz çekingendim çünkü NIH'den ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü'nden fon alıyordum. Bunu gerçekten insan sağlığıyla ilgili bir şey olarak nasıl savunabilirim diye düşündüm. Ve artık hepimizin bildiği gibi her şeyin insan sağlığıyla ilgisi var. Bu bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığına dair çok temel sorularla başladı. Ve sonra, bazı bakterilerin CRISPR bağışıklık sistemlerinde merkezi bir oyuncu olduğu açıkça gösterilen belirli bir protein olan Cas9 hakkında çok spesifik bir soru.

Ve bu biyokimyasal verilerden, RNA kılavuzlu bir DNA parçalayıcı olarak çalışan bu enzimin, istenen bir DNA dizisini parçalayacak şekilde yönlendirilebileceği oldukça açıktı. Bu konsept, genom düzenlemede devam eden tüm diğer çalışmalarla çok iyi bir şekilde örtüşüyordu çünkü insanlar, hücrelerdeki DNA'yı, hücreyi DNA'yı onarmaya teşvik edecek şekilde çift sarmallı bir kırılma yaratacak şekilde kesmenin yollarını arıyorlardı. sıradaki değişiklik. Burada programlanabilir bir satır vardı, böylece ona nereye gidip kesmesi gerektiğini söyleyebilirdiniz. Ve bu, daha önceki teknolojileri kullanan genom mühendisliği üzerine yapılan tüm çalışmalarla çok güzel bir şekilde birleşti. Sadece bunu yapmanın çok daha kolay bir yolu.

Mühendislik için doğadan yaratıldı

VIJAY: Doğal seçilimin ortaya çıkardığı eğlenceli şeylerden biri de CRISPR sistemlerinin evrimleşebilecek şekilde evrimleşmiş gibi görünmesi. Şaperonları ve proteinlerin bazı şeyleri yapmasına yardımcı olan şeyleri düşünüyorum. Mühendislik zihniyetini veya yaklaşımlarını getirmenin ayırt edici özelliklerinden biri, yinelemeli iyileştirme sağlayabilmenizdir. Her yıl işler biraz daha iyiye gidebilir. Ve çoğu zaman bu gelişme neredeyse bileşik ilgi gibi birleşiyor; burada "merak etme zamanı geldi"den "mühendislik zamanı geldi"ye geçiş olduğunu hissedebiliyordunuz.

JENNIFER: Mühendislik açısından CRISPR hakkında çok heyecan verici olan şeylerden biri de, onun modifikasyona son derece uygun bir sistem olduğunun ortaya çıkması. Bence doğanın her şeyi zaten bu şekilde ayarladığı konusunda çok iyi bir noktaya değindin. Bunu doğal CRISPR biyolojisinde görüyoruz çünkü farklı bakterilerde evrimleşmiş bu enzimlerin geniş bir koleksiyonu var ve birbirlerinden oldukça farklı görünebiliyorlar ve çeşitli aktivitelere sahip olabiliyorlar. Yani, açıkça, doğa bu proteinleri kendi doğal ortamlarına göre ayarlıyor ve ince ayar yapıyor. Aklımda, bu tür manipülasyonlara ve genomlara izin veren her türlü ilginç farklı kimyasal aktiviteyi ekleyen, RNA güdümlü mekanizma etrafında inşa edilmiş tüm bu araç kutusunun vizyonu var.

Hepsi çok ilginç görünüyor. Bu nedenle, çabalarımızı nereye odaklamak istediğimizi ve ağımızı farklı bir yöne çevirmek yerine bir sonraki CRISPR sistemi üzerinde çalışmaya değip değmeyeceğini anlamakta zorlanıyoruz.

2013 yılında, yayınlar dizisi O yıl farklı gruplardan Cas9'un insan dışı hücrelerini kullanabileceğinizi, bunu zebra balığı tasarlamak için kullanabileceğinizi gösteren bir çalışma çıktı. CRISPR/Cas9 sistemi kullanılarak ortaya atılan ve bunun her türlü bilimi yapmak için dönüştürücü bir araç olacağını açıkça ortaya koyan, ilke keşiflerine ilişkin çok sayıda ilginç kanıt vardı. Sadece temel araştırma değil (genlerin işlevinin incelenebilmesi, hedeflenen yollarda ve hücrelerde nakavt yapılabilmesiyle mümkün olan türde şeyler) ama açıkçası, bunu çok uygulamalı bir şekilde kullanmak da mümkün. Yani örneğin yapmak için cdüzeltici mutasyonlar Orak hücre mutasyonunu düzeltecek genlerde buna benzer şeyler var. 

Zaten zihniyetim bunları nasıl kullanacağız diye düşünüyordu. Açıkça ilginç enzimlerdir. Araştırma alanında açıkça yararları var. Bu, orijinal düşüncemizden sonsuz bir şekilde genişledi. Bu şuydu: bunları şunu yapmak için kullanabilir miyiz? tanılama Veya bunları farklı türdeki viral RNA'ları tespit etmek için mi kullanacaksınız, esas olarak bunların doğada yaptıklarından yararlanıp, bunu bir araştırma aracı olarak in vitro ortamda mı yapacaksınız? Ama orada hala çok fazla pist olduğunu düşünüyorum.

VIJAY: Evet, kesinlikle. 

Bir sonraki mühendislik yapılabilir sistemi tanımak

VIJAY: Biyolojide tasarlanabilecek bir sonraki şeylerin ne olacağına dair nasıl bir fikir sahibi olduğunuzu merak ediyorum. Heyecanlandığınız şeyler var mı? Veya insanlara bunu nasıl tanımlayabileceklerine dair vereceğiniz ipuçları var mı?

JENNIFER: Evet, bu zor. Bu, ya zaten bildiğiniz şeylere benzeyen şeyler için elektrik direğinin altına baktığınız ya da hangi konu olursa olsun temel bir çalışma yaptığınız ama bir gözünüz de şuna baktığınız şeylerden biri: 'eğer' Yararlı ya da tasarlanabilir gibi görünen bir şeyle karşılaşırsam bunu bir kenara çekeceğim.' 

Yani, Jillian Banfield Berkeley'de uzun süredir bakteriyel metagenomlar üzerinde çalışıyor. Bu aslında mikroplardan DNA dizilerini alıp tekrar bir araya getirebilmek anlamına geliyor, böylece tüm genomlarının neye benzediğini biliyoruz. Daha sonra çeşitli analizler yaparak temel biyolojiyi öğrenirsiniz. Aslında bu tür bir şey yaparak CRISPR dizileriyle karşılaşan ilk insanlardan biriydi.

Tahmin edebileceğiniz gibi, çalışmalarında gerçekten ilginç gözlemlerle karşılaşıyor. Karşılaştığımız zorluklardan biri de sık sık bana gelip şöyle demesi: "Hey, gerçekten harika bir gözlemim var ve sen ne düşünüyorsun?" Ve hepsi çok ilginç görünüyor. Bu nedenle, çabalarımızı nereye odaklamak istediğimizi ve ağımızı farklı bir yöne çevirmek yerine bir sonraki CRISPR sistemi üzerinde çalışmaya değip değmeyeceğini anlamakta zorlanıyoruz. Bir dereceye kadar ikisini birden yapmaya çalışıyoruz ama ben bununla mücadele ediyorum. Bir sonraki büyük içgörünün veya teknolojinin nereden geleceğini anlamak aslında çok kolay değil.

Bazen bu olduğunda insanlar da tünel görüşü elde edebilir, değil mi? Herkes bir yönde çalışmaya başlıyor. Ancak orada kalabalığın odaklanmadığı ama aslında gerçekten çok önemli olan çok ilginç bir şey olabilir.

VIJAY: Evet. Seninle ilgili bir hipotezi test etmeyi ve ne düşündüğünü görmeyi merak ediyorum. Bunu tamamen yok etmekte özgür olmalısın, bu sadece kalbimi kırar, hepsi bu. Biyolojinin gerçekten ilginç özelliklerinden biri modülerliktir. Biliyorsunuz, amino asitlerden proteinlere, komplekslere, büyük şeylere, hücrelere, organellere, dokulara ve organlara kadar birçok ölçekte bir çeşit modülerlik var. Ve amino asitle uğraşabilirsiniz, proteinle uğraşabilirsiniz ya da farklı ölçeklerde şeyler yapabilirsiniz. Bu şekilde her şeyin olması gerekmiyor Atom atom yeniden tasarlandı. Modülerliğin tek parça olması için parçaları yeniden tasarlayabilirsiniz. Daha sonra bu yapı taşlarını alıp ilginç şekillerde bir araya getirmeye başlayabilirsiniz ve bunu pek çok farklı şekilde açıkça gördük. Peki, doğal seçilimin bazı yönleri gerçekten buradaki mühendislik yeteneğini yönlendiriyor mu, yoksa bunların karşıt olduğu zamanları düşünebiliyor musunuz? Çünkü durumun böyle olması gerekmiyor.

JENNIFER: Doğru. Hayır, durum böyle olmak zorunda değil. Siz soruyu sorarken ben de ribozomlarla olan ortak tarihimizi düşünüyordum. Çünkü biliyorsunuz, 1980'lerde insanlar bu katalitik RNA'ları keşfettiklerinde, doğada bulunmayan bir şeyin mühendisliğini yapabilme konusunda muazzam bir heyecan vardı. Şimdi geriye dönüp baktığınızda, ribozomların doğada gördüğünüzden farklı şeyler yapmasını sağlamak için pek çok mühendislik yapmanın o kadar da kolay olmadığını düşünüyorum. Doğal olarak bakarsanız, çok sayıda farklı türde ribozomun bulunmadığını da görürüz.

VIJAY: Enzimlerle karşılaştırıldığında çok büyük bir çeşitliliğe sahip.

JENNIFER: Kesinlikle. Bence bu, hipotezinizin geçerli olduğu bir örnek. Daha sonra, CRISPR ile, doğada çok sayıda çok çeşitli CRISPR/Cas proteini formu görmemiz anlamında durum tam tersidir. Aynı mekanizmaya sahipler ancak biraz farklı çalışıyorlar. Yani bunun, en azından laboratuvarda doğanın bunu hücrelerde DNA'yı veya bazı durumlarda RNA'yı manipüle etmek için çok esnek bir platform olarak bulduğu fikriyle tutarlı olduğunu düşünüyorum.

VIJAY: Evet. Her zaman bu geçişi yaptığımızı hissettiğimiz o anı arıyorum. Bu an, işbirlikçileri getirmek veya girişim finansmanı için araştırma fonu ayırmayı düşünmek için gerçekten önemlidir. O anı bulduğumuzu nereden biliyorsun? Neredeyse birkaç şeyi denemeniz gerekiyormuş gibi geliyor. 

Demek istediğim, Dünya üzerindeki en önemli katalitik mekanizmalardan biri olan ribozom bir ribozimdir. Dolayısıyla bu konuda büyük umutlarınız olabilir. Ama öyle olmak zorunda değil. Okuyabildiğiniz, yazabildiğiniz, düzenleyebildiğiniz, değiştirebildiğiniz sürece varyantlar oluşturmaya ve bunları yapmaya çalışmaya başlayabilirsiniz. Ve bazı şeyler bir şeyler olurken tasarlanacak. Sanırım yakalanıp yakalanamayacağını göreceksiniz. Bunu bilimde ve insanların yığılmaya başladığı ve burada gerçekten bir şeyler olduğunu fark ettiği yeni girişimlerde görüyoruz.

JENNIFER: Evet. Neyse size biraz anlatacağım. 2000'li yılların ortalarında ve sonlarında CRISPR proteinleri üzerinde çalışmaya başladığımızda, bunların araştırma amaçlı olarak çok faydalı enzimler olabileceği fikrine kapılmaya başladık. Yani, bir risk sermayedarı ile yaptığım ilk görüşme, RNA'yı çok kısa sürede bağlayabilen ve kesebilen CRISPR/Cas proteinleri hakkında sahip olduğumuz verileri ona anlattığım bir çağrıydı. kesin yöntemi ve bu aktiviteyi belirli RNA dizilerini tespit etmenin bir yolu olarak nasıl kullanabileceğinizi öğrenin. Bilirsiniz, telefonda bir saat boyunca "Bunun için mükemmel uygulama nedir?" diye konuşarak geçirdik. Ve hiçbir şey gerçekten jelleşmedi. Fikirler vardı ama tam olarak jelleşmedi ve böyle bir proteini daha kullanışlı hale getirmek için nasıl değiştirirsiniz? Gerçekten net değil. Ben de bu çağrıdan şöyle düşünerek ayrıldım: "Tamam, pek çok yöne genişlemek için bu tür bir fırsata sahip olacağı bir noktada muhtemelen değil."

Ve bu Cas9'dakinden çok farklıydı, değil mi? Çünkü hemen anladın, kimseye sormana gerek yoktu. Sanki evet, bu açıkça gerçekten faydalı olacak bir şey olacak gibiydi. O zaman soru şuydu: Farklı şeyler yapmak için onu ne kadar geniş çapta tasarlayabilirsiniz? Ve sizin de söylediğiniz gibi, insanlar bir alana atlamaya başladıkça ve kendi projelerinde ilgi görmeye başladıkça, üstel bir büyüme görüyorsunuz. Bilimde bunun gerçekleştiğini gördüğünüzde bu gerçekten heyecan verici. Bunu son birkaç yılda görüntüleme teknolojileri alanında ve çok fazla fırsatın olduğu ve çok sayıda insanın bu işe dahil olduğu kanser immünoterapilerinde de gördük. VC şapkanız takılıyken bu konuda nasıl düşündüğünüzü de merak ediyorum.

CRISPR gibi teknolojiler çoğu zaman temel merak odaklı bilimden geldikleri anlamında sol alandan çıkıyor.

Ancak bazen bu gerçekleştiğinde insanlar aynı zamanda tünel görüşü de elde edebilirler, değil mi? Herkes bir yönde çalışmaya başlıyor. Ancak orada kalabalığın odaklanmadığı ama aslında gerçekten çok önemli olan çok ilginç bir şey olabilir. Peki, bir alanda bu tür üstel bir çılgınlık gördüğünüzde ve yine de bir şeyleri kaçırdığımız hissine sahip olduğunuzda bunu nasıl düşünüyorsunuz?

VIJAY: Bu gerçekten zor bir soru. Her şeyde olduğu gibi bunu da bir portföyle hallediyorsunuz, değil mi? İster laboratuvarınızda farklı şeyler yapan yüksek lisans öğrencileri ve doktora sonrası araştırmacılardan oluşan bir portföy, ister dolarlardan oluşan bir portföy, ister şirketlerden oluşan bir portföy, bir fikir portföyü olsun. Bence en heyecan verici şeylerden bazıları aykırı olanlardır. Ancak bununla birlikte önemli olan, verilerin doğrulayıp desteklemediği ve gerçekten orada bir şey olup olmadığıdır. En güçlü akıl hocalarımın bana her zaman dayattığı şeylerden biri de özel dedektifler veya yatırımcılar olarak iyi bir zevke sahip olmamız gerektiğidir, değil mi? İlgi alanlarımızın nerede olduğuna ve hatta merakımızın nerede olduğuna dair biraz tahmin, içgüdüsel bir his var, değil mi?

JENNIFER: Daha fazla katılamazdım. Oldukça gerçek olan bir projeye dair içgüdüsel duyguda ölçülemeyen bir şeyler var.

Yönünüzü seçme

VİJAY: Biliyorsunuz artık birçok startupın kurucusu ya da kurucu ortağı oldunuz. Ne tür dersler çıkardınız ya da arkanızdan gelen ve o adımları takip etmek isteyen insanlara ne gibi tavsiyelerde bulunursunuz? Özellikle Birkaç yıl önce bile yapamadığımız, yapabildiğimiz her şey göz önüne alındığında. Bu, şirket kurma konusundaki düşüncelerinizi nasıl etkiliyor?

JENNIFER: Aslında şu anda bununla mücadele ediyorum Vijay, çünkü CRISPR biyolojisi ve teknolojisinden çıkan ve bir şirket için hazır olabilecek bazı çalışmalara dayanan bir dizi fırsat var. Mesela CRISPR'ın zorluklarından biri de teslimat meselesidir. İster bitkilerde ister insanlarda olsun, CRISPR moleküllerini hücrelere nasıl ulaştırırsınız? Bu bir sorun, değil mi? Ve bu henüz kapsamlı bir şekilde ele alınmamış bir sorundur. Peki bu bir mühendislik sorunu mu? Evet. Ama aynı zamanda bazı temel keşifleri de gerektirecek mi? Muhtemelen cevabın evet olduğunu düşünüyorum. Yani ikisine de ihtiyacınız var. 

Peki bunun bir şirkette mi yapılması daha iyi, yoksa akademik laboratuvarlarda mı yapılması daha iyi? Cevap yine muhtemelen her ikisidir. Daha sonra, böyle bir zorluğu nasıl çözümleyeceğinizi ve örneğin bunun etrafında doğru insanlardan oluşan bir şirket ekibini nasıl oluşturacağınızı anlamaya çalışıyor. İdeal olarak böyle bir şey için bunu şunu kabul eden doğru yatırımcılarla yaparsınız: "Evet, bu kısa vadeli bir sorun değil. Bir süre sonra bu sorun çözülecek." Umarım, şirket açısından bakıldığında ilgi kazanabilmeniz için kısa vadeli hedefleriniz vardır. Ancak bazı atılımlar yapmak için Ar-Ge çabalarını gerçekten harcamaya istekli olacak bir ekibinizin olması gerekiyor.

Sorumlu bir şekilde ilerlemek

VIJAY: Yani bu dünyayı düşünürsek, belki bundan 10, 20 yıl sonra. Biyolojinin geri kalanını pek çok farklı şekilde tasarlayan CRISPR'ı düşünüyorsunuz. Sağlık konularında konuşabiliriz, enerji ve iklim değişikliği hakkında konuşabiliriz, gezegendeki 10 milyar insanı sürdürülebilir, sağlıklı bir şekilde beslemek hakkında konuşabiliriz. Dünyanın karşı karşıya olduğu pek çok zorluğu düşündüğümde, bunların bir düzeyde doğası gereği biyolojik olduğunu veya bizim yaptığımız mühendislik biyolojisi teknolojileri ile çözülebileceğini görüyorum. 

Yapabileceklerimizi nasıl ele alabileceğimize dair ilkeler hakkında ne düşündüğünüzü merak ediyorum, çünkü işin diğer tarafı da potansiyel olarak korkutucu, değil mi? İnsanların bu büyük güçle yapabilecekleri şeyler ve anlattıklarımızın tam tersini yapmak isteyebilirler. Bu yeni gücü nasıl ele almamız gerektiğine dair yol gösterici ilkeler hakkında ne düşündüğünüzü merak ediyorum.

JENNIFER: Harika. Vay. Sonunda bana çok sert bir darbe indirdin Vijay. Ben bunun çözümünün bir kısmının aktif katılımdan geldiğini düşünüyorum. Ben büyük bir savunucusuyum şeffaflık ve nişan bilim adamlarının, özellikle de akademik bilim adamlarının, o akademik fildişi kulenin dışındaki insanlarla. Bunun çok önemli olduğunu düşünüyorum. Dürüst olmak gerekirse, son birkaç yıldır CRISPR'ın oradaki tüm zorlukları düşünmemde bana kesinlikle faydası oldu. Ve beğen Pek çok bilimsel fırsatın bulunduğunu söylediniz, peki hangilerine odaklanmak en önemli olacak? Bu bir soru. Ama aynı zamanda teknolojinin yıkıcı değil, üretken bir şekilde ilerlemesini de sağlamak, değil mi? Dolayısıyla kendi adıma, bunun gerçekten mümkün olduğunca geniş bir katılım sağlamakla ilgili olduğunu, ancak aynı zamanda sinerji oluşturmanın yollarını aramakla ilgili olduğunu düşünüyorum.

İklim değişikliği örneğini ele alalım. Muhtemelen şu anda insanlık genelinde karşı karşıya olduğumuz büyük varoluşsal tehdit budur. Bunu biyolojik çözümlerle ele almak uygun mudur? Kesinlikle. O zaman soru bunun nasıl yapılacağıdır. CRISPR örneğine geri dönecek olursak, bunun hakkında şunu düşünüyorum: meslektaşları ile çalışmak toprak mikrobiyomuna odaklanılmıştır. Toprak ve tarım perspektifinden karbon yakalamayı geliştirmek, aynı zamanda gıda üretimini artırmak ve değişen iklim sorunlarıyla başa çıkmak için toprak mikroplarını manipüle etmenin yolları nelerdir? Yani bu bir alan. Bu üzerinde çalıştığım bir şey mi? Bu doğru değil? Ancak bu, başkalarının da grupları bir araya getirmesini ve insanları bu teknolojiyle üzerinde çalıştıkları sorunlara uygulanabilecek fırsatların neler olduğu konusunda bilinçlendirmelerini sağlamayı çok isterim.

VIJAY: Evet. Biliyor musunuz, bu soruyu düşündüğümde, benim için Kuzey Yıldızı'nın mevcut biyolojiyle uyumlu olabileceğini düşündüğümüz şeyleri yapmaya çalıştığını düşünüyorum. Yani, tüm bu şeyleri yerin altına pompaladığınız fosil yakıtları düşünüyorsunuz ve sonra tüm bu artık atıklarla karşılaşıyorsunuz, belki de bunları plastiğe dönüştürmüşüz, bunlar farklı türde atıklara dönüşüyor. 

Ancak biyolojideki temel ilkelerden biri, ana girdinin güneşten gelen enerji olduğu, ancak geri kalanının hareket ettiği şeylerin döngüsel doğası olmuştur çünkü her zaman bilinmeyen bilinmeyenler olacaktır. Ancak bu tür bir hizalamaya sadık kalabilirsek bir şansımız olur. CRISPR veya diğer biyomühendislik teknolojileri konusunda beni gerçekten heyecanlandıran şey, bunun doğayla uyum içinde olmanın en iyi umudu olduğunu düşünmesi çünkü bunu daha doğal bir şekilde yapıyoruz.

JENNIFER: Hayır, bu çok ilginç. Ve konu şu soruya geri dönüyor: Tasarlanmış organizmalar doğal mı, değil mi? Demek istediğim, haklısın. Evrimleşmek için yeterli zamanları olsaydı var olabilecek organizmalara ulaşmak için mühendisliği kullanıyorsanız, o zaman bir milyon yıl beklemek istemezsiniz, değil mi?

VIJAY: Bu kesinlikle doğru. Doğru yönde ilerlemesini sağlamak için, kıvrılma gibi, biraz ileri doğru ateş ediyorsunuz, ancak aşırı bir şey yok.

Yani son dakikada CRISPR kamuoyunda çok iyi bilinen bir teknolojinin örneğidir. İnsanların bu konuda pek çok farklı şey duyduğunu düşünüyorum. Yaptığınız bilim hakkında halkın daha iyi anlamasını istediğiniz bir şey var mı diye merak ediyorum?

JENNIFER: Sanırım bir bakıma başladığımız yere geri dönüyoruz. CRISPR gibi teknolojilerin çoğunlukla merak odaklı temel bilimden geldikleri anlamında sol alandan çıktığını anlamanın önemli olduğunu düşünüyorum. Bu nedenle, bu tür çalışmaları, bu keşifleri alan ve uygulayan insanlarla birlikte desteklemek gerçekten önemlidir. Böyle bir şey öylece yaratılmaz, değil mi? Temel bilimin daha stokastik bir süreciyle ortaya çıkarılması gerekiyor.

28 Haziran 2022