Beyin fonksiyonunda ilerleyici bir kayıpla karakterize edilen nörodejeneratif hastalıklar, öncelikle merkezi sinir sistemindeki sinaptik kayıp ve nöronal hücre ölümünden kaynaklanır. Alzheimer hastalığı (AH), muhtemelen demansa yol açan en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. AD'nin etiyolojisi ve patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır ve etkili, hastalığı değiştirici ilaç tedavileri eksiktir.
Önceki çalışmalar genetik, çevresel ve yaşa bağlı faktörlerin yanı sıra enerji metabolizması, otofaji ve sinaptik fonksiyondaki değişikliklerin hepsinin AD patogenezine katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bilim adamlarının yeni bir araştırması Scripps Araştırma ve MİT (MIT) hastalığın moleküler nedenine dair bir ipucu buldu Alzheimer. Bu ipucu aynı zamanda kadınların neden bu hastalık açısından daha fazla risk altında olduğunu da açıklayabilir.
Bilim adamları, bu hastalıktan ölen kadınların beyinlerinde, kimyasal modifikasyona uğramış tehlikeli bir inflamatuar yanıt proteini olan kompleman C3 konsantrasyonunun önemli ölçüde daha yüksek olduğunu keşfettiler. Ek olarak östrojenin tipik olarak bu tip kompleman C3'ün oluşumuna karşı koruduğunu da gösterdiler.
Çalışmanın kıdemli yazarı Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesör ve Scripps Research'ün Moleküler Tıp Bölümü Step Family Foundation Vakfı Başkanı şunları söyledi: "Yeni bulgularımız, tamamlayıcı sistemin bir bileşenindeki kimyasal modifikasyonun Alzheimer'ı tetiklemeye yardımcı olduğunu ve hastalığın neden ağırlıklı olarak kadınları etkilediğini en azından kısmen açıklayabileceğini gösteriyor."
Lipton'un laboratuvarı, kompleman C3'ün değiştirilmiş bir versiyonuyla sonuçlanan protein S-nitrosilasyonu gibi biyokimyasal ve moleküler süreçleri araştırıyor. nörodejeneratif hastalıklar. Nitrik oksit (NO) ile ilgili bir molekül, proteinlerin belirli bir amino asit yapı bloğundaki bir kükürt atomuna (S) güvenli bir şekilde bağlandığında değiştirilmiş bir "SNO-proteini" üreten bu kimyasal işlem, ilk olarak Lipton ve iş arkadaşları tarafından bulundu. . NO gibi küçük atom kümeleri sıklıkla hücrelerdeki proteinleri değiştirir.
Bu modifikasyonlar tipik olarak bir hedef proteinin fonksiyonlarını etkinleştirir veya etkisiz hale getirir. Teknik zorluklardan dolayı S-nitrosilasyon diğer protein modifikasyonlarına göre daha az ilgi görmüştür. Yine de Lipton, bu proteinlerin "SNO fırtınalarının" Alzheimer hastalığı ve diğer hastalıkların gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürüyor. nörodejeneratif hastalıklar.
Son çalışmada bilim insanları, ölüm sonrası 40 insanda değişen protein sayısını ölçtüler. beyin S-nitrosilasyonu tanımlamak için yepyeni teknikler kullanıyor. Beyinler erkekler ve kadınlar arasında eşit olarak paylaştırıldı; yarısı Alzheimer hastalığından ölen kişilerden, diğer yarısı da Alzheimer hastalığından ölmeyen kişilerden geldi.
Bilim adamları bu beyinlerde S-nitrosile edilmiş 1,449 farklı protein buldular. Alzheimer hastalığıyla bağlantılı olan çok sayıda protein, kompleman C3 de dahil olmak üzere en sık değiştirilenler arasındaydı. Şaşırtıcı bir şekilde, kadın Alzheimer beyinleri, erkek Alzheimer beyinlerine göre altı kat daha yüksek S-nitrosillenmiş C3 (SNO-C3) seviyelerine sahipti.
Kompleman sistemi, evrim açısından insan bağışıklık sisteminin daha eski bir bileşenidir. "Tamamlayıcı kaskadı", iltihaplanmaya neden olacak şekilde birbirini aktive edebilen, C3 de dahil olmak üzere bir protein ailesinden oluşur. 30 yılı aşkın bir süredir bilim insanları, nörolojik açıdan sağlıklı beyinlerle karşılaştırıldığında Alzheimer beyinlerinin daha yüksek miktarlarda tamamlayıcı proteinler ve diğer inflamatuar göstergeler sergilediğini biliyorlar.
Daha yeni çalışmalar, özellikle tamamlayıcı proteinlerin, mikroglia olarak bilinen beyinde yerleşik bağışıklık hücrelerinin sinapsları bozmasına nasıl neden olabileceğini gösterdi. Bu kavşaklarda nöronlar birbirleriyle iletişim kurun. Sinaps kaybı, Alzheimer hastalığında bilişsel gerilemenin önemli bir bağlantısıdır ve birçok bilim adamı artık bu sinapsları yok eden mekanizmanın hastalık sürecini en azından kısmen yönlendirdiğini varsaymaktadır.
Neden Alzheimer hastası kadın beyinlerinde SNO-C3 prevalansı daha yüksek olsun ki? Bilim adamları, östrojenin kadınların beynini C3 S-nitrosilasyondan açıkça koruduğu ve menopozla birlikte östrojen düzeyleri keskin bir şekilde düştüğünde bu korumanın kaybolduğu hipotezini öne sürdüler. Kadınlık hormonu östrojenin bazı koşullar altında beyni koruyucu etkilere sahip olabileceğine dair uzun süredir kanıtlar bulunmaktadır.
Bu teori, kültürlenmiş insan beyin hücreleri kullanılarak yapılan deneylerle doğrulandı; bu deneyler, beyin hücrelerinde NO üreten bir enzimin aktive edilmesi nedeniyle östrojen (-östradiol) seviyeleri düştükçe SNO-C3'ün arttığını gösterdi. SNO-C3'teki bu artış, sinapsların mikroglia tarafından bozulmasını tetikler.
Araştırmanın kıdemli yazarı Stuart Lipton, MD, Ph.D., şuraya, "Kadınların Alzheimer'a yakalanma olasılığının neden daha yüksek olduğu uzun zamandır bir gizemdi, ancak bence sonuçlarımız, kadınların yaşlandıkça artan savunmasızlığını mekanik olarak açıklayan bulmacanın önemli bir parçasını temsil ediyor."
"Alzheimer hastalığında C3'ün anormal protein S-nitrosilasyonuna dayanan kadın baskınlığına dair mekanik anlayış."
Dergi Referans:
- Hongmei Yang ve diğerleri. Alzheimer hastalığında C3'ün anormal protein S-nitrosilasyonuna dayanan kadın baskınlığına dair mekanik anlayış. Bilim Gelişmeler. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
