Віруси нарешті розкривають своє складне соціальне життя | Журнал Quanta

З тих пір, як віруси з’явилися наприкінці 1800-х років, вчені відокремили їх від решти життя. Віруси були набагато менші за клітини, і всередині своїх білкових оболонок вони несли трохи більше, ніж гени. Вони не могли рости, копіювати власні гени або робити щось подібне. Дослідники припустили, що кожен вірус — це самотня частинка, яка самотньо дрейфує світом і здатна розмножуватися, лише якщо випадково натрапить на потрібну клітину, яка може його прийняти.

За словами цієї простоти, багато вчених привабили віруси Марко Віньюцці, вірусолог Сінгапурського агентства з науки, досліджень і технологій інфекційних хвороб. «Ми намагалися бути редукціоністами».

Цей редукціонізм окупився. Дослідження вірусів мали вирішальне значення для народження сучасної біології. Не маючи складності клітин, вони розкрили фундаментальні правила роботи генів. Але вірусний редукціонізм мав свою ціну, сказав Віньюцці: припускаючи, що віруси прості, ви закриваєте очі на те, що вони можуть бути складними способами, про які ви ще не знаєте.

Наприклад, якщо ви думаєте про віруси як про ізольовані пакети генів, було б абсурдно уявити, що вони мають соціальне життя. Але Віньюцці та нова школа вірусологів-однодумців зовсім не вважають це абсурдом. В останні десятиліття вони виявили деякі дивні властивості вірусів, які не мають сенсу, якщо віруси є самотніми частинками. Натомість вони розкривають неймовірно складний соціальний світ вірусів. Ці соціовірусологи, як інколи називають себе дослідники, вважають, що віруси мають сенс лише як члени спільноти.

Правда, соціальне життя вірусів не зовсім схоже на життя інших видів. Віруси не публікують селфі в соціальних мережах, не працюють волонтерами в харчових банках і не крадуть особисті дані, як це роблять люди. Вони не воюють із союзниками, щоб домінувати над військом, як бабуїни; вони не збирають нектар, щоб годувати свою матку, як медоносні бджоли; вони навіть не застигають у слизові килимки для свого загального захисту, як це роблять деякі бактерії. Тим не менш, соціовірусологи вважають, що віруси роблять обманювати, співпрацювати та взаємодіяти іншими способами з іншими вірусами.

Галузь соціовірусології ще молода і невелика. Перша конференція, присвячена соціальному життю вірусів, відбулася у 2022 році другий відбудеться цього червня. Загалом у заході візьмуть участь 50 осіб. Тим не менш, соціовірусологи стверджують, що наслідки їх нової галузі можуть бути глибокими. Такі захворювання, як грип, не мають сенсу, якщо ми думаємо про віруси окремо один від одного. І якщо ми зможемо розшифрувати соціальне життя вірусів, ми зможемо використати це для боротьби з хворобами, які деякі з них викликають.

Під нашим носом

Деякі з найважливіших доказів соціального життя вірусів були відкриті вже майже століття. Після відкриття вірусу грипу на початку 1930-х років вчені придумали, як виростити запаси вірусу, вводячи його в куряче яйце і дозволяючи йому розмножуватися всередині. Потім дослідники могли використовувати нові віруси для зараження лабораторних тварин для дослідження або вводити їх у нові яйця, щоб продовжувати вирощувати нові віруси.

Наприкінці 1940-х років датський вірусолог Пребен фон Магнус вирощував віруси, коли помітив щось дивне. Багато вірусів, вироблених в одному яйці, не змогли розмножитися, коли він ввів їх в інше. До третього циклу передачі тільки один з 10,000 XNUMX вірусів міг розмножуватися. Але в наступних циклах дефектні віруси ставали рідшими, а ті, що розмножувалися, відновлювалися. Фон Магнус підозрював, що віруси, які не можуть розмножуватися, не закінчили свій розвиток, тому він назвав їх «неповними».

У наступні роки вірусологи назвали бум і падіння неповних вірусів «ефектом фон Магнуса». Для них це було важливо — але лише як проблема для вирішення. Оскільки ніхто не бачив неповних вірусів поза межами лабораторної культури, вірусологи вважали, що вони штучні, і винайшли способи їх позбутися.

«Ви повинні видалити їх зі своїх лабораторних запасів, тому що ви не хочете, щоб вони заважали вашим експериментам», — сказав Сем Діас-Муньос, вірусолог з Каліфорнійського університету в Девісі, нагадуючи про загальну точку зору в цій галузі. «Тому що це не «природно».»

Дослідники в 1960-х роках помітили, що неповні вірусні геноми коротші, ніж у типових вірусів. Це відкриття зміцнило точку зору багатьох вірусологів про те, що неповні віруси є дефектними диваками, у яких відсутні гени, необхідні для реплікації. Але в 2010-х роках недорога потужна технологія секвенування генів показала, що неповні віруси насправді є у великій кількості в наших власних тілах.

В одному дослідженні, опублікованому в 2013 році, дослідники з Піттсбурзького університету брали мазки з носа та рота людей, хворих на грип. Вони витягли генетичний матеріал із вірусів грипу в зразках і відкритий що в деяких вірусів відсутні гени. Ці низькорослі віруси з’явилися, коли інфіковані клітини неправильно скопіювали геном функціонального вірусу, випадково пропускаючи ділянки генів.

Інші дослідження підтвердили це відкриття. Вони також виявили інші способи утворення неповних вірусів. Наприклад, деякі види вірусів несуть спотворені геноми. У цих випадках інфікована клітина почала копіювати вірусний геном лише для того, щоб повернути назад, а потім скопіювати геном назад до вихідної точки. Інші неповні віруси утворюються, коли мутації порушують послідовність гена так, що він більше не може виробляти функціональний білок.

Ці дослідження спростували старе припущення, що неповні віруси фон Магнуса були лише артефактом лабораторних експериментів. «Вони є природною частиною біології вірусу», — сказав Діас-Муньос.

Відкриття незавершених вірусів у наших власних тілах надихнуло новий сплеск наукового інтересу до них. Грип не унікальний: багато вірусів бувають у неповних формах. Вони складають більшість вірусів, які виявляють у людей, хворих на такі інфекції, як респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) і кір.

Вчені також придумали нові назви для неповних вірусів фон Магнуса. Деякі називають їх «дефектними заважаючими частинками». Інші називають їх «нестандартними вірусними геномами».

У Діас-Муньоса та його колег є інша назва: шахраї.

Вірусний злочин

Неповні віруси, як правило, можуть проникати в клітини, але потрапивши всередину, вони не можуть розмножуватися самостійно. Їм не вистачає деяких генів, необхідних для викрадення механізму виробництва білка їхнього господаря, наприклад гена, який копіює фермент, відомий як полімераза. Щоб відтворити, вони повинні обдурити. Їм доводиться скористатися вірусом свого побратима.

На щастя для шахраїв, клітини часто інфіковані декількома вірусними геномами. Якщо функціональний вірус з’являється в клітині шахрая, він вироблятиме полімерази. Потім шахрай може запозичити полімерази іншого вірусу для копіювання власних генів.

У такій клітині два віруси намагаються створити якомога більше копій власного геному. Шахрай має велику перевагу: у нього менше генетичного матеріалу для реплікації. Тому полімераза копіює неповний геном швидше, ніж повний.

Їх грань ще більше збільшується в ході інфекції, оскільки незавершені віруси та функціональні віруси переміщуються від клітини до клітини. «Якщо ви вдвічі менші, це не означає, що ви отримаєте подвійну перевагу», — сказав Ашер Лікс, який вивчає соціальну еволюцію вірусів як постдок в Єльському університеті. «Це може означати, що ви отримаєте перевагу в тисячу разів або більше».

Інші віруси-шахраї мають робочі полімерази, але їм не вистачає генів для створення білкових оболонок, щоб утримувати свій генетичний матеріал. Вони розмножуються, чекаючи появи функціонального вірусу; потім вони поміщають свій геном у оболонки, які він виробляє. Деякі дослідження показують, що шахрайські геноми можуть проникати в оболонки швидше, ніж функціональні.

Яку б стратегію розмноження не використовував неповний вірус, результат буде однаковим. Ці віруси не оплачують співпрацю, навіть якщо вони використовують співпрацю інших вірусів.

«Чітер погано працює сам по собі, він краще працює з іншим вірусом, і якщо чітерів багато, нема кого використовувати», — сказав Діас-Муньос. «З еволюційної точки зору, це все, що вам потрібно, щоб визначити шахрайство».

Остання частина цього визначення створює загадку. Якщо шахраї настільки успішні — а вони справді є, — вони мають призвести віруси до зникнення. Оскільки покоління вірусів вириваються зі старих клітин і заражають нові, шахраї мають ставати все більш поширеними. Вони повинні продовжувати розмножуватися, доки функціональні віруси не зникнуть. За відсутності функціональних вірусів шахраї не можуть розмножуватися самостійно. Всю популяцію вірусів слід забути.

Звичайно, такі віруси, як грип, явно уникають цього швидкого зникнення, і тому в їхньому соціальному житті має бути щось більше, ніж смертельна спіраль обману. Кароліна Лопес, вірусолог з Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, вважає, що деякі віруси, які виглядають так, ніби вони обманюють, насправді можуть відігравати більш доброзичливу роль у вірусних суспільствах. Замість того, щоб використовувати інші віруси, вони співпрацюють, допомагаючи їм процвітати.

«Ми думаємо про них як про частину спільноти, — сказав Лопес, — у якій кожен відіграє вирішальну роль».

Профілактика вигорання

Початок Лопес у світі соціовірусології розпочався на початку 2000-х років, коли вона вивчала вірус Сендай, патоген, який інфікує мишей. Дослідники роками знали, що два штами вірусу Сендай поводяться по-різному. Один із них, який називався SeV-52, добре міг уникнути уваги імунної системи, дозволяючи вірусу спричинити масове зараження. Але миші, інфіковані іншим штамом SeV-Cantell, створили швидкий, потужний захист, який допоміг їм швидко одужати. Лопес та її колеги виявили, що відмінність полягала в тому, що SeV-Cantell виробляв багато неповних вірусів.

Як неповні віруси запускали імунну систему мишей? Після серії експериментів Лопес та її колеги встановили, що неповні віруси змушують клітини-господарі активувати систему сигналізації. Клітини виробляють сигнал під назвою інтерферон, який повідомляє сусіднім клітинам про прибуття загарбника. Ці клітини можуть підготувати захист від вірусів і запобігти блискавичному поширенню інфекції через навколишні тканини.

Це явище не було примхою вірусу Сендай чи імунної системи мишей. Коли Лопес та її колеги звернули увагу на RSV), яким щороку хворіють понад 2 мільйони людей у ​​Сполучених Штатах і спричиняє тисячі смертей, вони виявили, що неповні віруси, що утворюються внаслідок природних інфекцій, також викликають сильну імунну відповідь інфікованих клітин.

Цей ефект спантеличив Лопеса. Якщо неповні віруси були чітерами, їм не було сенсу провокувати хоста припинити зараження. Щойно імунна система знищить функціональні віруси, шахраї залишаться без жодних жертв для експлуатації.

Лопес виявила, що її результати мали сенс, якщо вона подивилася на віруси по-новому. Замість того, щоб зосереджуватися на ідеї, що неповні віруси обманюють, Лопес почав думати про них і функціональні віруси як про те, що вони працюють разом для спільної мети довгострокового виживання. Вона зрозуміла, що якби функціональні віруси розмножувалися безконтрольно, вони могли б здолати та вбити свого поточного господаря до того, як відбудеться передача новому господарю. Це було б самопровалом.

«Вам потрібен певний рівень імунної відповіді, щоб підтримувати життя свого господаря достатньо довго, щоб ви могли рухатися далі», — сказав Лопес.

Ось де з’являються неповні віруси, – сказала вона. Вони можуть стримувати інфекцію, щоб їхній господар мав шанс передати віруси наступному господарю. Таким чином, функціональний і неповний віруси можуть співпрацювати. Функціональні віруси виробляють молекулярний механізм для створення нових вірусів. Тим часом неповні віруси сповільнюють роботу функціональних вірусів, щоб уникнути спалювання свого хоста, що призведе до завершення зараження всієї спільноти.

В останні роки Лопес та її колеги виявили, що неповні віруси можуть приборкувати інфекції кількома способами. Вони можуть спонукати клітини реагувати так, ніби вони перебувають під стресом, наприклад, від спеки чи холоду. Частина реакції клітини на стрес закриває фабрики з утворення білка, щоб заощадити енергію. У процесі це також зупиняє виробництво нових вірусів.

Крістофер Брук, вірусолог з Університету Іллінойсу Урбана-Шампейн, погоджується з Лопесом, що віруси існують у спільнотах. Більше того, він підозрює, що неповні віруси мають інші завдання в клітинах, які йому та його колегам-вченим ще належить з’ясувати.

Брук шукає докази цих робіт у вірусах грипу. Повний вірус грипу має вісім генних сегментів, які зазвичай утворюють 12 або більше білків. Але коли інфіковані клітини виробляють неповні віруси, вони іноді пропускають середину гена і зшивають початок до кінця. Незважаючи на цю різку зміну, ці змінені гени все ще виробляють білки — але нові білки, які можуть мати нові функції. У дослідженні, опублікованому в лютому, Брук і його колеги виявив сотні цих нових білків в клітинах, інфікованих грипом. Оскільки ці білки є новими для науки, дослідники намагаються з’ясувати, що вони роблять. Експерименти на одному з них показують, що він зачіпляється за білки полімерази, створені неушкодженими вірусами, і блокує їх копіювання нових вірусних геномів.

Однак поки що вчені майже не знають, чого досягають неповні віруси, виробляючи так багато дивних білків. «Моя обмежена уява не зможе торкнутися й частки того, що можливо», — сказала Брук. «Це сировина для гри вірусу». Але він сумнівається, що неповні віруси, які виробляють усі ці дивні білки, є шахраями.

«Якби вони справді діяли як чисті шахраї, я б передбачив, що буде значний вибірковий тиск, щоб мінімізувати їхнє виробництво», — сказав Брук. «І все ж ми бачимо їх весь час».

Розмиті лінії

Зараз соціовірусологи намагаються з’ясувати, скільки шахрайства та співпраці відбувається у вірусному світі. Вчені, які вивчають поведінку тварин, знають, як це важко. Людина може обманювати в одних ситуаціях і співпрацювати в інших. І також можливо, що поведінка, яка виглядає як співпраця, розвивається через егоїстичний обман.

Лікс погоджується, що неповні віруси можуть бути продуктивними частинами вірусної спільноти. Але він вважає, що завжди важливо враховувати можливість того, що навіть якщо вони виглядають так, ніби вони співпрацюють, вони все одно насправді обманюють. Еволюційна теорія передбачає, що шахрайство часто виникає у вірусів завдяки їхнім крихітним геномам. «У вірусах домінує конфлікт», — сказав Лікс.

Насправді обман може призвести до адаптації, яка виглядає як співпраця. Одним із улюблених прикладів цього прихованого конфлікту Лікс є нановірус, який заражає такі рослини, як петрушка та квасоля. Нановіруси розмножуються дивовижним чином. Загалом вони мають вісім генів, але кожна вірусна частинка має лише один із восьми генів. Лише тоді, коли всі нановірусні частинки, кожна з яких несе один із восьми різних генів, заражають ту саму рослину одночасно, вони можуть розмножуватися. Рослинні клітини виробляють білки з усіх восьми генів разом із новими копіями їхніх генів, які потім упаковуються в нові оболонки.

Ви можете подивитися на нановіруси і побачити хрестоматійний приклад співпраці. Зрештою, віруси повинні працювати разом, щоб будь-який із них мав шанс розмножитися. Схема нагадує розподіл праці у вулику, коли комахи розподіляють роботу зі збору нектару, догляду за личинками та пошуком нових місць для переміщення вулика.

Але Лікс і його колеги склали схему, як нановіруси — та інші так звані багатосторонні віруси — можливо, розвинувся через обман.

Уявіть, що предок нановірусів починався з усіх восьми генів, упакованих в один вірусний геном. Тоді вірус випадково створив неповні чітери, які мали лише один із генів. Цей шахрай процвітатиме, оскільки повністю функціональні віруси копіюють його ген. І якщо другий чіт еволюціонує з іншим геном, він отримає таку саму вигоду від використання неушкоджених вірусів.

Коли Лікс і його колеги побудував математичну модель для цього еволюційного сценарію вони виявили, що віруси можуть легко розпадатися на більше чітів. Вони продовжуватимуть розпадатися, доки не залишиться жодного з оригінальних вірусів, які могли б розмножуватися самостійно. Тепер нановіруси можуть залежати один від одного для виживання, але лише тому, що їхні предки вільно вивантажували один одного. Під фасадом співпраці ховається вірусне шахрайство.

Щоб розібратися в природі вірусних суспільств, знадобляться роки досліджень. Але розгадка таємниці може принести величезну винагороду. Коли вчені зрозуміють соціальну поведінку вірусів, вони зможуть налаштувати віруси один проти одного.

Перевертання столів

У 1990-х роках біологи-еволюціоністи змогли допомогти в розробці противірусних ліків. Коли люди з ВІЛ прийняли один противірусний препарат, вірус швидко розвинув здатність уникати його. Але коли замість цього лікарі призначили ліки, які поєднували три противірусні препарати, вірусам стало набагато важче втекти від усіх. Шанс того, що вірус може отримати мутації, щоб протистояти всім трьом препаратам, був астрономічно малим. У результаті коктейлі з ліків від ВІЛ залишаються ефективними навіть сьогодні.

Зараз соціовірусологи досліджують, чи зможе еволюційна біологія знову допомогти в боротьбі з вірусами. Вони шукають вразливі місця в тому, як віруси обманюють і співпрацюють, якими вони можуть скористатися, щоб зупинити зараження. «Ми розглядаємо це як зміну ситуації з вірусом», — сказав Віньюцці.

Віньюцці та його колеги перевірили цю ідею на мишах з вірусом Зіка. Вони розробили неповні віруси Зіка, які могли безжально використовувати функціональні віруси. Коли вони ввели ці чітери інфікованим мишам, популяція функціональних вірусів усередині тварин швидко зникла. Французька компанія Meletios Therapeutics ліцензувала віруси-шахраї Vignuzzi та розробляє їх як потенційний противірусний препарат для різних вірусів.

У Нью-Йоркському університеті Бен ТенОвер та його колеги розробляють те, що може бути ще ефективнішим засобом захисту від вірусів грипу. Вони користуються примхою біології вірусів: час від часу генетичний матеріал двох вірусів, які вражають одну клітину, потрапляє в один новий вірус. Вони задавалися питанням, чи зможуть вони створити шахрайський вірус, який міг би легко вторгнутися в геном функціонального вірусу грипу.

Команда NYU зібрала неповні віруси з клітин, уражених грипом. З цієї партії вони визначили супершахрая, який чудово вмів підключати свої гени до повністю функціональних вірусів грипу. Отриманий гібридний вірус погано розмножувався через збій шахрая.

Щоб побачити, як цей супер-шахрай працюватиме як противірусний засіб, tenOever та його колеги запакували його в назальний спрей. Вони заразили мишей смертельним штамом грипу, а потім впорскали супершахраєм у ніс тварин. Вірус-суперчітер настільки добре використовував функціональні віруси та сповільнював їх розмноження, що мишам вдалося одужати від грипу за пару тижнів. Без допомоги суперчітерів тварини загинули.

Дослідники отримали ще кращі результати, коли розпилили суперчітери в ніс мишей до того, як вони заразилися. Суперчітери чекали всередині мишей і атакували функціональні віруси грипу, щойно вони прибули.

Потім tenOever і його колеги переїхали до тхорів для своїх експериментів. Тхори заражаються грипом більше, ніж люди: зокрема, на відміну від мишей, віруси грипу легко поширюються від хворого тхора до здорового у сусідній клітці. Вчені виявили, що назальний спрей швидко знизив кількість вірусів грипу в інфікованих тхорів, як вони спостерігали у мишей. Однак вчені були здивовані, коли подивилися на віруси, які інфіковані тхори передали здоровим тваринам. Вони передавали не лише звичайні віруси, але й суперчітери, які ховалися в їхніх білкових оболонках.

Це відкриття підвищує ймовірність того, що супершахраї зможуть зупинити поширення нового штаму грипу. Якби люди отримували спреї з вірусами супершахраїв, вони могли б швидко одужати від інфекцій. І якщо вони передадуть новий штам вірусу іншим, вони також передадуть супершахрая, щоб зупинити його. «Це нейтралізатор пандемії», — сказав tenOever.

Принаймні це правда в концепції. TenOever потрібно буде провести клінічне випробування на людях, щоб перевірити, чи буде він працювати так само, як на тваринах. Однак, за його словами, у регуляторних органів виникли сумніви щодо схвалення такого експерименту, оскільки це означало б не просто надання людям ліків, які діяли б на віруси в їхніх власних тілах, а й препарат, який міг би поширюватися на інших, незалежно від того, дали вони на це згоду чи ні. «Здається, це поцілунок смерті», — сказав Теновер, сподіваючись перетворити науку про соціальні віруси на ліки.

Діас-Муньос вважає, що було б правильно бути обережним щодо використання соціовірусології, коли нам ще так багато про неї потрібно дізнатися. Одна справа створювати ліки з інертних молекул. Зовсім інша справа розгортати соціальне життя вірусів. «Це жива річ, яка розвивається», — сказав Діас-Муньос.