Ви перебуваєте у відпустці свого життя в Кенії, подорожуєте саваною під час сафарі, а гід показує вам слонів праворуч і левів ліворуч. Через багато років ви заходите в квітковий магазин у своєму рідному місті і відчуваєте запах, схожий на запах квітів шакалів, які всіяли ландшафт. Коли ви закриваєте очі, магазин зникає, і ви знову в Land Rover. Глибоко вдихаючи, ти посміхаєшся щасливому спогаду.
Тепер перемотуємо назад. Ви перебуваєте у відпустці свого життя в Кенії, подорожуєте саваною під час сафарі, а гід показує вам слонів праворуч і левів ліворуч. Краєм ока ви помітите носорога, що тягнеться за транспортним засобом. Раптом він мчить до вас, а гід кричить водієві, щоб той натиснув на газ. Під час стрибків адреналіну ви думаєте: «Ось як я помру». Через багато років, коли ви заходите в магазин квітів, солодкий квітковий аромат змушує вас здригатися.
«Ваш мозок, по суті, асоціює запах із позитивними чи негативними почуттями». Хао Лі, докторант в Інституті біологічних досліджень Солка в Каліфорнії. Ці почуття не просто пов’язані з пам’яттю; вони є його частиною: мозок призначає емоційну «валентність» інформації під час її кодування, фіксуючи досвід як хороші чи погані спогади.
І тепер ми знаємо, як це робить мозок. Як Лі та його команда повідомили нещодавно in природаРізниця між спогадами, які викликають посмішку, і спогадами, які викликають тремтіння, визначається маленькою пептидною молекулою, відомою як нейротензин. Вони виявили, що коли мозок оцінює новий досвід у даний момент, нейрони регулюють вивільнення нейротензину, і цей зсув надсилає вхідну інформацію різними нейронними шляхами для кодування як позитивних або негативних спогадів.
Відкриття свідчить про те, що при створенні спогадів мозок може бути схильний до запам’ятовування речей із страхом — еволюційна примха, яка, можливо, допомогла нашим предкам бути обережними.
Отримані результати «дають нам суттєве уявлення про те, як ми справляємось із суперечливими емоціями», — сказав він Томас Райан, нейробіолог з Дублінського коледжу Трініті, який не брав участі в дослідженні. Це «справді поставило під сумнів моє власне мислення щодо того, наскільки далеко ми можемо просунути молекулярне розуміння схем мозку».
Це також відкриває можливості для дослідження біологічних основ тривоги, залежності та інших нейропсихіатричних станів, які іноді можуть виникати, коли збої в механізмі призводять до «занадто багато негативної обробки», сказав Лі. Теоретично, націлювання на механізм за допомогою нових ліків може бути шляхом до лікування.
«Це дійсно надзвичайне дослідження», яке матиме глибокий вплив на психіатричні поняття про страх і тривогу, сказав Вен Лі, доцент Університету штату Флорида, який вивчає біологію тривожних розладів і не брав участі в дослідженні.
Небезпечні ягоди
Нейробіологи все ще далекі від розуміння того, як саме наш мозок кодує та запам’ятовує спогади — або забуває їх, якщо на те пішло. Присвоєння валентності, тим не менш, розглядається як важлива частина процесу формування емоційно насичених спогадів.
Здатність мозку записувати ознаки навколишнього середовища та досвід як хороші чи погані спогади має вирішальне значення для виживання. Якщо після вживання ягоди нам дуже погано, ми інстинктивно уникаємо цієї ягоди та всього, що на неї схоже. Якщо поїдання ягоди приносить смачне задоволення, ми можемо шукати більше. «Щоб поставити питання про те, наближатися чи уникати стимулу чи об’єкта, ви повинні знати, добре це чи погано», — сказав Хао Лі.
Спогади, які пов’язують різні ідеї, як-от «ягода», «хвороба» чи «насолода», називаються асоціативними спогадами, і вони часто емоційно заряджені. Вони утворюються в крихітній мигдалеподібній ділянці мозку, що називається мигдалиною. Хоча традиційно відома як «центр страху» в мозку, мигдалеподібне тіло також реагує на задоволення та інші емоції.
Одна частина мигдалеподібного тіла, базолатеральний комплекс, пов’язує подразники в навколишньому середовищі з позитивними чи негативними результатами. Але було незрозуміло, як це робиться, доки кілька років тому група з Массачусетського технологічного інституту під керівництвом нейробіолога Кей Тай виявили щось дивовижне, що відбувається в базолатеральній мигдалині мишей, яку вони повідомили в природа В 2015 і in Нейрон В 2016.
Тай та її команда вдивлялися в базолатеральне мигдалеподібне тіло мишей, які вчаться асоціювати звук або з цукровою водою, або з легким електричним розрядом, і виявили, що в кожному випадку зв’язки з іншою групою нейронів посилюються. Коли пізніше дослідники відтворили звук для мишей, нейрони, які були зміцнені вивченою нагородою чи покаранням, стали більш активними, демонструючи свою участь у пов’язаній пам’яті.
Але команда Тая не могла сказати, що спрямовує інформацію до потрібної групи нейронів. Що виконувало роль оператора switch?
Дофамін, нейромедіатор, який, як відомо, важливий у навчанні винагород і покарань, був очевидною відповіддю. але Дослідження 2019 показали, що хоча ця молекула, що створює «добре самопочуття», може кодувати емоції в спогадах, вона не може присвоїти емоціям позитивне або негативне значення.
Тож команда почала вивчати гени, що експресуються у двох областях, де формуються позитивні та негативні спогади, і результати звернули увагу на нейропептиди, маленькі багатофункціональні білки, які можуть повільно та стабільно зміцнювати синаптичні зв’язки між нейронами. Вони виявили, що один набір нейронів мигдалини має більше рецепторів для нейротензину, ніж інший.
Цей висновок був обнадійливим, оскільки попередні дослідження показали, що нейротензин, мізерна молекула всього лише з 13 амінокислот, бере участь у обробці винагороди та покарання, включаючи реакцію страху. Команда Тайя вирішила дізнатися, що станеться, якщо змінити кількість нейротензину в мозку мишей.
Крихітна молекула з великою індивідуальністю
Далі були роки хірургічного та генетичного маніпулювання мишачими нейронами та запису поведінки, яка в результаті виникла. «До того часу, як я закінчив докторську дисертацію, я зробив щонайменше 1,000 операцій», — сказав Праніт Намбурі, автор обох робіт і лідер 2015 року.
За цей час Тай перевезла свою лабораторію вирощування по всій країні з Массачусетського технологічного інституту в Інститут Солка. Намбурі залишився в Массачусетському технологічному інституті — тепер він вивчає, як танцюристи та спортсмени відображають емоції у своїх рухах — а Хао Лі приєднався до лабораторії Тай як постдокторант, збираючи записи Намбурі. Пандемія ще більше зупинила проект, але Хао Лі продовжив його, попросивши статус необхідного персоналу та фактично переїхавши в лабораторію, іноді навіть спати там. "Я не знаю, як він залишався таким мотивованим", - сказав Тай.
Дослідники знали, що нейрони в мигдалеподібному тілі не виробляють нейротензин, тому їм спочатку потрібно було з’ясувати, звідки береться пептид. Коли вони просканували мозок, вони виявили нейрони в таламусі, які виробляли багато нейротензину і встромляли свої довгі аксони в мигдалину.
Потім команда Тая навчила мишей асоціювати тон із частуванням або шоком. Вони виявили, що рівень нейротензину збільшувався в мигдалеподібному тілі після навчання за винагороду та знижувався після навчання за покарання. Генетично змінивши нейрони таламуса мишей, вони змогли контролювати, як і коли нейрони вивільняють нейротензин. Активація нейронів, які вивільняють нейротензин у мигдалину, сприяла навчанню винагороди, тоді як вибивання генів нейротензину посилювало навчання покаранню.
Вони також виявили, що призначення валентностей навколишнім ознакам сприяє активній поведінковій реакції на них. Коли дослідники перешкоджали мигдалині отримувати інформацію про позитивну чи негативну валентність шляхом вибивання нейронів таламуса, миші повільніше отримували нагороди; у загрозливих ситуаціях миші завмирали, а не тікали.
Отже, що свідчать ці результати, якщо ваша система розподілу валентності зламалася — наприклад, коли розлючений носоріг атакував вас? «Тобі було б лише трохи байдуже», — сказав Тай. Ваша байдужість в даний момент буде записана в пам'яті. І якби ви опинилися в подібній ситуації пізніше в житті, ваша пам'ять не надихнула б вас спробувати терміново втекти, додала вона.
Проте ймовірність того, що вся мозкова ланцюг вимкнеться, низька, сказав Джеффрі Таскер, професор Інституту мозку при Університеті Тулейна. Більш імовірно, що мутації чи інші проблеми просто завадять механізму працювати належним чином, замість того, щоб змінити валентність. «Мені було б важко побачити ситуацію, коли хтось сприйняв би нападливого тигра як любов», — сказав він.
Хао Лі погодився та зазначив, що мозок, ймовірно, має резервні механізми, які спрацюють, щоб посилити винагороди та покарання, навіть якщо основна система валентності вийшла з ладу. Це було б цікаве питання для подальшої роботи, додав він.
Одним зі способів вивчення дефектів валентної системи, зазначив Таскер, може бути дослідження дуже рідкісних людей, які не повідомляють про почуття страху, навіть у ситуаціях, які зазвичай вважаються жахливими. Різні незвичайні стани та травми можуть мати такий ефект, як-от синдром Урбаха-Віте, який може спричинити утворення кальцієвих відкладень у мигдалині, що послаблює реакцію страху.
Мозок песиміст
Відкриття є «досить великими з точки зору просування нашого розуміння та мислення про схему страху та роль мигдалеподібного тіла», — сказав Вен Лі. Ми дізнаємося більше про такі хімічні речовини, як нейротензин, які менш відомі, ніж дофамін, але відіграють важливу роль у мозку, додала вона.
Робота вказує на можливість того, що мозок за замовчуванням песимістичний, сказав Хао Лі. Мозок повинен виробляти та вивільняти нейротензин, щоб дізнатися про винагороду; дізнатися про покарання вимагає менше праці.
Подальші докази цього упередження походять з реакції мишей, коли вони вперше потрапили в навчальні ситуації. Перш ніж вони зрозуміли, чи будуть нові асоціації позитивними чи негативними, вивільнення нейротензину з їхніх таламічних нейронів зменшилося. Дослідники припускають, що новим стимулам автоматично призначається більш негативна валентність, доки їх контекст не стане більш певним і не зможе їх виправити.
«Ви краще реагуєте на негативний досвід, ніж на позитивний», — сказав Хао Лі. Якщо вас ледь не збила машина, ви, напевно, пам’ятатимете про це дуже довго, але якщо ви з’їсте щось смачненьке, ця пам’ять, швидше за все, зникне за кілька днів.
Райан більш обережно ставиться до поширення таких інтерпретацій на людей. «Ми маємо справу з лабораторними мишами, які виросли в дуже, дуже бідних умовах і мають дуже особливе генетичне походження», — сказав він.
Тим не менш, за його словами, було б цікаво визначити в майбутніх експериментах, чи є страх фактичним станом людського мозку за замовчуванням — і чи відрізняється це для різних видів або навіть для людей з різним життєвим досвідом і рівнем стресу.
Висновки також є чудовим прикладом того, наскільки інтегрований мозок, сказав Вень Лі: мигдалині потрібен таламус, а таламусу, ймовірно, потрібні сигнали з інших місць. Було б цікаво дізнатися, які нейрони в мозку передають сигнали в таламус, сказала вона.
A Недавнє дослідження опубліковані в Природа зв'язку виявили, що один спогад страху може бути закодований у кількох областях мозку. Які схеми задіяні, ймовірно, залежить від пам’яті. Наприклад, нейротензин, мабуть, менш важливий для кодування спогадів, які не мають багато емоцій, таких як «декларативні» спогади, які формуються, коли ви вивчаєте словниковий запас.
Для Таскера чіткий зв’язок, який виявило дослідження Тая між окремою молекулою, функцією та поведінкою, був дуже вражаючим. «Рідко можна знайти взаємозв’язок один-до-одного між сигналом і поведінкою або ланцюгом і функцією», — сказав Таскер.
Нейропсихіатричні цілі
Чіткість ролі нейротензину та нейронів таламуса у визначенні валентності може зробити їх ідеальними мішенями для ліків, спрямованих на лікування нейропсихічних розладів. Теоретично, якщо ви зможете виправити розподіл валентності, ви зможете лікувати хворобу, сказав Хао Лі.
Неясно, чи можуть терапевтичні препарати, націлені на нейротензин, змінити валентність уже сформованої пам’яті. Але це надія, сказав Намбурі.
Фармакологічно це буде непросто. «З пептидами, як відомо, важко працювати», — сказав Таскер, тому що вони не долають гематоенцефалічний бар’єр, який ізолює мозок від сторонніх речовин і коливань хімічного складу крові. Але це не неможливо, і розробка таргетних ліків – це дуже важливий напрямок, сказав він.
Наше розуміння того, як мозок визначає валентність, все ще має важливі прогалини. Наприклад, незрозуміло, з якими рецепторами нейротензин зв’язується в нейронах мигдалини, щоб переключити перемикач валентності. «Це мене турбуватиме, поки його не заповнять», — сказав Тай.
Занадто багато досі невідомо про те, як проблематичні розподіли валентності можуть викликати тривогу, залежність або депресію, сказав Хао Лі, який нещодавно був призначений доцентом у Північно-Західному університеті та планує глибше вивчити деякі з цих питань у своїй новій лабораторії. За словами Хао Лі, крім нейротензину в мозку є багато інших нейропептидів, які є потенційними мішенями для втручання. Ми просто не знаємо, що вони роблять. Йому також цікаво знати, як би мозок відреагував на більш неоднозначну ситуацію, коли не було зрозуміло, добрим чи поганим був досвід.
Ці питання залишаються в голові Хао Лі ще довго після того, як він збирає речі та йде додому на ніч. Тепер, коли він знає, яка мережа балакучих клітин у його мозку керує емоціями, які він відчуває, він жартує з друзями про те, що його мозок викачує нейротензин або стримує його у відповідь на кожну хорошу чи погану новину.
«Зрозуміло, що це біологія, це трапляється з усіма», – сказав він. Це «змушує мене почуватися краще, коли я в поганому настрої».
