Одне з найдавніших питань у біології полягає в тому, як жива істота, яка починається як ембріональна згусток однорідних клітин, з часом перетворюється на організм із різноманітними тканинами, кожна з яких має власний унікальний малюнок і характеристики. Відповідь пояснює, як леопард отримує плями, зебра — смуги, дерева — гілки та багато інших таємниць розвитку закономірностей у біології. Понад півстоліття це пояснення було улюбленим елегантна модель на основі хімічної сигналізації, запропонованої математиком Аланом Тьюрингом, яка мала багато успіхів.
Але все більше вчених підозрюють, що теорія Тюрінга — це лише частина історії. «На мій погляд, ми не розуміли, наскільки широко його слід застосовувати лише через його красу», — сказав Емі Шаєр, біолог розвитку в Університеті Рокфеллера. На її думку, фізичні сили скорочення та стиснення, які діють на клітини під час їх росту та ділення, також можуть відігравати центральну роль.
І тепер вона має цьому докази. В стаття, опублікована в Осередок у травні Шаєр, її співавтор і колега-біолог розвитку Алан Родрігес та їхні колеги показали, що механічні сили можуть змусити курячу шкіру ембріона створювати фолікули для росту пір’я. Подібно до того, як поверхневий натяг може втягнути воду в сферичні кульки на скляній поверхні, так само фізичний напруга всередині ембріона може створити схеми, які спрямовують ріст і активність генів у тканинах, що розвиваються.
Коли організм росте та розвивається, клітини його тканин тягнуться та штовхаються одна на одну та на підтримуючу білкову основу (позаклітинний матрикс), з якою вони складно пов’язані. Деякі дослідники підозрювали, що ці сили в поєднанні зі змінами в тиск і жорсткість клітин, може керувати формуванням складних візерунків. Однак досі жодні дослідження не змогли відрізнити вплив цих фізичних сил на хімічне рагу, в якому вони варяться.
Витягування візерунка
У лабораторії морфогенезу в Університеті Рокфеллера, яку вони спільно очолюють, Шаєр і Родрігес зняли шкіру з курячого ембріона і розклали тканину, щоб розділити клітини. Потім вони помістили краплю клітинного розчину в чашку Петрі і дали їй рости в культурі. Вони спостерігали, як клітини шкіри самоорганізовуються в кільце на дні тарілки — як 2-D версія кулі клітин, якою зазвичай стає ембріон. Пульсуючи та скорочуючись, клітини тягнули колагенові волокна позаклітинного матриксу, який вони збирали навколо себе. Протягом 48 годин волокна поступово оберталися, збиралися разом, а потім розштовхували одне одного, утворюючи пучки клітин, які стали пір’яними фолікулами.
«Це була така чиста, проста експериментальна установка, де ви могли побачити гарний візерунок, який виходить, і кількісно контролювати його», — сказав Браян Камлі, біофізик з Університету Джона Гопкінса, який не брав участі в дослідженні.
Пізніше, регулюючи швидкість скорочення клітин та інші змінні, дослідники показали, що фізична напруга в ембріональній масі безпосередньо впливає на візерунок. «Я вважаю, що найбільшим сюрпризом стало те, як клітини взаємодіяли з позаклітинним матриксом таким дуже динамічним способом, щоб створити ці моделі», — сказав Родрігес. «Ми зрозуміли, що це взаємний танець між ними».
«Це свідчить про те, що скорочувальна здатність може бути достатньою для формування візерунка», — сказав Камлі. «Це справді нова істотна частина».
Спочатку механіка, потім гени?
Ще в 1917 році математик Д’Арсі Вентворт Томпсон припустив, що фізичні сили можуть керувати розвитком. У своїй книзі Про ріст і форму, Томпсон описав, як сили кручення впливають на формування рогів і зубів, як з’являються яйця та інші порожнисті структури, і навіть схожість між медузами та краплями рідини.
Але ідеї Томпсона пізніше були затьмарені поясненням Тюрінга, яке легше пов’язувалося з новим розумінням генів. У статті 1952 року «Хімічні основи морфогенезу», опублікованій за два роки до його смерті, Тюрінг припустив, що візерунки, такі як плями, смуги та навіть скульптурні форми кісток у скелеті, є результатом закрученого градієнта хімічних речовин, званих морфогенами, які взаємодіяли один з одним, оскільки вони нерівномірно дифундували по клітинах. Діючи як молекулярний план, морфогени запускали генетичні програми, які спричиняли розвиток пальців, рядів зубів чи інших частин.
Теорія Тьюринга була улюбленою серед біологів за її простоту, і незабаром вона стала основним принципом біології розвитку. «Досі існує сильний молекулярно-генетичний погляд на більшість механізмів біології», — сказав Родрігес.
Але чогось не вистачало цьому рішенню. Якщо хімічні морфогени стимулюють розвиток, сказав Шаєр, тоді вчені повинні мати змогу показати, що один передує іншому — спочатку йдуть хімічні речовини, а потім шаблон.
Вони з Родрігесом так і не змогли показати це в лабораторії. У 2017 році вони взяли невеликі шматочки шкіри курячого ембріона і уважно спостерігали, як тканина збирається в пучки, готуючись до формування фолікула. Тим часом вони відстежили активацію генів, які беруть участь у формуванні фолікулів. Вони виявили, що експресія генів відбулася приблизно в той самий час, коли клітини згрупувалися, але не раніше.
«Замість «спочатку експресії генів, а потім механіки», це було ніби механіка генерувала ці форми», — сказав Шаєр. Пізніше вони показали, що навіть видалення деяких хімічних речовин, що регулюють гени, не порушує процес. «Це відкрило двері, щоб сказати: «Гей, тут може відбуватися щось інше», — сказала вона.
Активна м'яка речовина біології
Шаєр і Родрігес сподіваються, що їхня робота та майбутні дослідження допоможуть з’ясувати роль фізики та її взаємодію з хімічними речовинами та генами під час розвитку.
«Ми усвідомлюємо, що вся молекулярна експресія генів, передача сигналів і створення сил у русі клітин просто нерозривно пов’язані одне з одним», — сказав Едвін Манро, молекулярний біолог з Чиказького університету, який не брав участі в дослідженні.
Мунро вважає, що роль позаклітинного матриксу є важливішою, ніж зараз уявляють вчені, хоча визнання його більш центральної ролі в розвитку зростає. Нещодавні дослідження пов’язали, наприклад, сили позаклітинного матриксу з розвитком яєць плодової мушки.
Родрігес погодився. «Це ніби клітини та позаклітинний матрикс утворюють матеріал сам по собі», — сказав він. Він описує цей зв’язок скорочувальних клітин і позаклітинного матриксу як «активну м’яку матерію» і вважає, що це вказує на новий спосіб мислення про регуляцію ембріонального розвитку, що відбувається за допомогою позаклітинних сил. У майбутній роботі він і Шаєр сподіваються прояснити більше деталей розвитку фізичних сил і поєднати їх із молекулярною точкою зору.
«Раніше ми думали, що якби ми просто вивчали геном все більш глибоко та ретельно, усе це було б зрозуміло», — сказав Шаєр, але «відповіді на важливі запитання можуть бути не на рівні геному». Колись здавалося, що рішення щодо розвитку приймаються через взаємодію генів та їхніх продуктів у клітинах, але правда, що з’являється, полягає в тому, що «прийняття рішень може відбуватися поза клітиною, через фізичну взаємодію клітин одна з одною».
