У презентації Best-in-Physics на Щорічні збори AAPMЕрік Діффендерфер порівняв чотири методи доставки протонів FLASH з радіофізичної, радіохімічної та радіобіологічної точки зору.
Променева терапія FLASH – доставка терапевтичного випромінювання з надвисокими потужностями дози – має потенціал для значного зниження токсичності нормальних тканин, зберігаючи протипухлинну дію. Хоча майже всі дослідження на сьогоднішній день були доклінічними, лікування першого пацієнта з FLASH було виконано в університетській лікарні Лозанни в 2019 році, і перше клінічне випробування на людях завершено нарахування минулого року.
Більшість доклінічних досліджень FLASH, а також лікування пацієнтів використовували електрони. Але системи протонної терапії також можуть забезпечити потужність дози FLASH і можуть виявитися особливо перспективними для клінічного використання, пропонуючи більш конформний розподіл дози, ніж електрони, і здатність лікувати більш глибокі пухлини. Протонні пучки можна доставляти за допомогою різних методів, які створюють чіткі просторово-часові структури потужності дози. Отже, який спосіб доставки протонних пучків FLASH є найбільш оптимальним?
Команда на чолі з Ерік Діффендерфер з Університету Пенсільванії використовує обчислювальне моделювання, щоб з’ясувати це. Diffenderfer (виступає від імені першого автора Рей Ян з BC Cancer) описав роботу групи, щоб кількісно визначити, які аспекти структури потужності дози протонів максимізують ефект FLASH.
Дослідники змоделювали чотири режими доставки протонів FLASH: сканування пучком олівця (PBS), яке забезпечує найвищу потужність миттєвої фокусної дози; подвійне розсіювання за допомогою ребристого фільтра; модульоване по діапазону подвійне розсіювання з використанням обертового колеса модулятора; і гібридний підхід PBS-RF, у якому промінь олівця пропускається через гребінчастий фільтр для опромінення на всі глибини одночасно.
Потім вони порівняли вплив цих різних режимів доставки FLASH на нормальне збереження тканин. Зокрема, вони досліджували три сурогатні показники збереження тканин: ефект виснаження кисню; кінетика утворення органічних радикалів; і виживання циркулюючих імунних клітин.
Щоб змоделювати ці показники, кожну техніку використовували для створення просторово еквівалентного плану піку Брегга з 11 енергетичними шарами до цілі 5x5x5 см. Вихід циклотрона для FLASH був визначений як струм пучка 500 нА, що дає потужність дози приблизно 2 Гр/мс на піку Брегга.
Модель обчислює просторовий розподіл дози, використовуючи машинні дані системи протонної терапії IBA в Пенсильванії. Потім команда використала вихідні дані моделі для кількісного визначення вищезазначених радіофізичних, радіохімічних і радіобіологічних параметрів на воксельній основі. Діффендерфер зазначив, що гнучкість моделі дозволяє уточнювати параметри для порівняння з новими експериментальними даними.
Дослідники вперше дослідили модуляцію радіочутливості через ефект кисню: гіпотезу про те, що виснаження кисню при надвисоких потужностях дози імітує гіпоксію в нормальних тканинах, роблячи їх більш стійкими до радіації. Діффендерфер показав, як при надвисоких потужностях дози тимчасове виснаження кисню відбувається диференційовано в просторі та часі та зменшує ефективну дозу.
Команда розрахувала залежне від потужності дози виснаження та відновлення кисню, а також визначила відкладення енергії проти концентрації кисню для всіх чотирьох режимів доставки. Метод гібридного PBS-RF продемонстрував найбільш значний зсув концентрації кисню вниз.
Кисень є лише одним із кількох залежних від потужності дози видів, які сприяють утворенню органічних радикалів, відомого попередника пошкодження ДНК. Отже, далі дослідники використовували радіохімічні рівняння швидкості для визначення концентрації органічних радикалів у часі, причому кумулятивна площа під кривою була сурогатною метрикою для пошкодження ДНК. Для всіх чотирьох методів доставки FLASH зменшив рівень пошкодження порівняно з відповідним звичайним опроміненням.
Іншим потенційним механізмом, запропонованим для пояснення ефекту збереження тканин FLASH, є зменшення спричиненої радіацією загибелі циркулюючих імунних клітин при надвисоких потужностях дози. Щоб дослідити це, команда впровадила радіобіологічну модель, яка враховує, як радіація перетинається з циркулюючою кров'ю, щоб кількісно визначити виживання імунних клітин.
Побудова графіка частки знищених імунних клітин як функції потужності дози для чотирьох методів виявила, що PBS спричиняє найбільшу загибель клітин, ймовірно, тому, що він дозволяє різним частинам пулу крові піддаватися радіації найбільше часу.
Чи може proton FLASH виявитися оптимальним для клінічного застосування?
Загалом, усі три механістичні моделі погодилися щодо своїх рейтингів, причому найбільше збереження тканин спостерігалося для моделі PBS-RF. Найменш ефективним методом доставки був PBS, ймовірно, через притаманний йому тривалий час наростання (особливо для перемикання енергетичного рівня), що дозволяло значне поповнення кисню, посилене утримання радикалів і зниження виживання імунних клітин.
«Ми визначили відмінності в просторово-часовій структурі потужності дози для різних методів доставки та те, як це впливає на збереження тканин при надвисоких потужностях дози більш тонким способом, ніж просто перегляд усередненої потужності дози», — підсумував Діффендерфер. Висновки команди можуть прокласти шлях до кращого розуміння та адаптації просторово-часової структури планів лікування протонами для максимізації ефекту FLASH.
