Nhận biết công nghệ cấp độ CRISPR tiếp theo dành cho sinh học

Jennifer Doudna đã giành chiến thắng Giải thưởng Nobel Hóa học 2020 cho việc đồng khám phá CRISPR/Cas9, một nền tảng chỉnh sửa bộ gen đa năng. Trong thập kỷ kể từ khi được phát hiện, hộp công cụ của công nghệ CRISPR đã bùng nổ, hoạt động như nhiên liệu tên lửa cho khoa học khơi dậy sự tò mò. Nó cũng ngày càng trở thành công nghệ nền tảng cho nhiều công ty công nghệ sinh học.

Trong cuộc trò chuyện này, Doudna trò chuyện với đối tác chung của a16z Vijay Pande. Trước đây, ông là Giáo sư tại Đại học Stanford, nơi ông lãnh đạo khoa Lý sinh. Trong thời gian ở đây, ông cũng thành lập Dự án và Khoa học sinh học Globavir. 

Pande và Doudna vật lộn với những câu hỏi mà các nhà khoa học phải đối mặt ở thời điểm chuyển biến này. Làm thế nào để bạn nhận ra một khám phá sẽ mở ra nhiều cơ hội hơn nữa cho kỹ sư sinh học? Điều gì sẽ xảy ra khi các công cụ CRISPR hoàn thiện? Tương lai được thiết kế về mặt sinh học sẽ như thế nào và các nhà khoa học có trách nhiệm gì để đảm bảo những công cụ này được sử dụng một cách có trách nhiệm?

Trên đường đi, Doudna đề cập đến những gì cô ấy đang gặp khó khăn, những gì làm cô ấy ngạc nhiên và những gì có thể không bao giờ có thể xử lý được.

Lưu ý: Cuộc phỏng vấn này ban đầu được xuất bản dưới dạng một tập của Thế giới thức ăn sinh học. Bảng điểm đã được chỉnh sửa nhẹ cho rõ ràng. Bạn có thể nghe toàn bộ tập phim tại đây.

---

VIJAY PANDE: Có rất nhiều hứng thú đối với khả năng của chúng tôi trong việc thiết kế sinh học và tiếp thu những gì chúng tôi đã học được cũng như tạo ra các liệu pháp mới, những điều mới và sinh học tổng hợp. Mặt sản phẩm và công ty đang thực sự nở rộ. Đồng thời, nếu chúng ta không có nghiên cứu cơ bản đó, có lẽ chúng ta sẽ không có được vị trí hiện tại. Với những gì bạn đã thấy, vị trí của bạn trên đó, chúng ta nên nghĩ thế nào về sự cân bằng đó?

JENNIFER DOUDNA: Thật vui khi được ở đây. 

Tôi nghĩ bạn đưa ra một điểm tuyệt vời. Và đó là, làm thế nào để chúng ta có được sự cân bằng phù hợp giữa khoa học cơ bản và kỹ thuật hoặc khoa học ứng dụng tập trung? Bạn biết đấy, tôi luôn làm những gì bạn gọi là khoa học khơi dậy sự tò mò. Và càng ngày, tôi càng thấy mình phải đối mặt với những vấn đề hoặc thách thức mà chúng tôi đang giải quyết ở ngay rìa của vấn đề đó. Bạn tự hỏi bản thân, liệu chúng ta có đủ hiểu biết rằng hiện tại đây là một vấn đề kỹ thuật hay vẫn còn những công việc cơ bản, thực sự quan trọng cần được thực hiện và có thể rất hữu ích, nhưng có thể không phải trong một vài năm?

Anh ấy hơi sốc trước cách chúng tôi làm khoa học. Lời nói của anh ấy dành cho nó là thủ công. 

VIJAY: Vâng. Bạn biết đấy, đó là một câu hỏi khó. Và tôi nghĩ một phần cũng chỉ là vấn đề thời gian mà thôi. Khi tôi nghĩ về nghiên cứu cơ bản, tôi đang nghĩ đến việc khám phá và phát minh ra CRISPR, gần giống như bóng bán dẫn, nơi mà thực sự chỉ bây giờ – 50 năm sau – khi bạn có thể đóng gói 10 tỷ, 50 tỷ bóng bán dẫn trên một chip, và bạn có thể làm những điều đáng kinh ngạc này. Vì vậy, bạn không thể mong đợi nhận được lợi nhuận ngay lập tức, thậm chí là lợi nhuận 10 năm từ công việc cơ bản. 

Mặt khác, chính những khám phá quan trọng như CRISPR, giống như bóng bán dẫn, mới thực sự có thể tạo ra những thay đổi lớn lao này. Vì thế tất nhiên phải có sự cân bằng. Phần lớn sinh học là sự khám phá. Có quá nhiều thứ để học, rất nhiều thứ để khám phá, chẳng hạn như trong vật lý, nơi bạn có thể làm nhiều hơn về mặt lý thuyết và điều khiển nó, hoặc thậm chí so với kỹ thuật nơi bạn có thể nghiền nát mọi thứ về nguyên tắc nhiều hơn. 

Công nghiệp hóa sinh học sẽ như thế nào?

VIJAY: Tôi thực sự tò mò về những cách mà chúng ta có thể chuyển đổi dù chỉ là quá trình khám phá từ một nghệ thuật sang một quá trình công nghiệp hóa. Chúng ta có thể công nghiệp hóa việc khám phá không? Bây giờ chúng ta đang ở đâu với điều đó và bạn nghĩ chúng ta có thể đi đâu?

JENNIFER: Vâng, đó là một câu hỏi hay. Nó làm tôi nhớ đến một thời điểm, tôi có một vị khách từ Google đến phòng thí nghiệm ở Berkeley. Anh ấy muốn đi tham quan phòng thí nghiệm sinh học thực nghiệm đang hoạt động. Và anh ấy hơi sốc trước cách chúng tôi làm khoa học. Lời nói của anh ấy dành cho nó là thủ công. Anh ấy nói, "Đối với tôi, điều này có vẻ thủ công." Và anh ấy nói, "Tôi nghĩ các bạn có thể làm được nhiều điều để tự động hóa công việc của mình và cái này cái kia." 

Nhưng cuối cùng, thực sự không dễ để tự động hóa hoặc công nghiệp hóa công việc chúng ta đang làm. Bây giờ, chắc chắn, theo một cách nào đó, điều đó xảy ra chỉ nhờ sức mạnh của máy tính, và việc có thêm nhiều lập trình viên và những người nghĩ rằng liên quan đến tính toán trong sinh học là một điểm cộng rất lớn. Điều đó thực sự có tác động rất tích cực. Nhưng có điều gì đó về sinh học có những điều ngẫu nhiên mà bạn thực sự chưa thể dự đoán được.

Thỉnh thoảng, có điều gì đó xảy ra khiến tôi nghĩ, “Huh, có lẽ chúng ta đang trên đà thay đổi thực sự.” Ví dụ, công trình gần đây đã được công bố về khả năng tính toán dự đoán chính xác các nếp gấp của protein. Đó thực sự có vẻ như là một tiến bộ thực sự thú vị có thể cách mạng hóa lĩnh vực đó, phải không? Và vì vậy bạn có thể tưởng tượng rằng điều đó cũng có thể mở rộng sang các hướng khác. Có lẽ cuối cùng việc gán chức năng cho gen sẽ trở nên dễ dàng hơn nhiều vì chúng ta sẽ có đủ thông tin dự đoán. rằng nếu bạn đưa tất cả những điều đó vào thuật toán phù hợp, bạn sẽ có rất ít khả năng xuất hiện và điều đó làm cho công việc thử nghiệm của bạn trở nên dễ dàng hơn hoặc mạnh mẽ hơn rất nhiều.

VIJAY: Một trong những điều ở đây là các khía cạnh của tự động hóa là khá khó khăn. Bạn trở nên giống như một con robot lớn như Tecan hoặc thứ gì đó tương tự. Nó khá đắt. Và điều đó chỉ dành cho một loại quy trình công việc có thông lượng cao cụ thể. Trong khi rất nhiều sinh vật học là N bằng năm hoặc có thể là rất nhiều bản sao. Nhưng không phải 5,000 hay 5 triệu. 

Tôi tò mò liệu, giống như sự đổi mới mà chúng ta đã thấy trong các bộ dụng cụ trong 20, 25 năm qua, liệu một bộ dụng cụ có thể vừa là thuốc thử, vừa là phần mềm để điều khiển một robot máy tính để bàn nhỏ, như Opentrons hay không. Robot để bàn đó có thể tương đương với một PC ở đây, ở chỗ nó có thể nhanh nhẹn, linh hoạt và làm được mọi việc, và vì nó đi kèm với bộ công cụ, thuốc thử và phần mềm để điều khiển nó, nên mọi người sẽ xây dựng dựa trên bộ dụng cụ, bộ dụng cụ nối tiếp bộ dụng cụ, v.v. Và cuối cùng bạn cũng đạt được điều gì đó hữu ích. 

Bởi vì tôi nghĩ có lẽ quan điểm bạn đang muốn nói là nếu bạn có một con robot lớn, sẽ không nhanh hơn nếu bạn phải làm phần nhỏ, phải không? Nó có lẽ sẽ tốn nhiều công sức hơn là dùng pipet bằng tay. Bạn có nghĩ rằng điều đó đang tiến gần hơn theo đúng hướng?

Tôi nghĩ, làm thế nào tôi có thể thực sự bảo vệ điều này như một thứ liên quan đến sức khỏe con người?

JENNIFER: Tôi đang cố nghĩ xem những nút thắt thực sự nằm ở đâu trong thế giới nghiên cứu của riêng tôi. Nó thực sự là hai và một không thể giải quyết được bằng robot, ít nhất là cho đến khi chúng ta có được những robot có khả năng tự suy nghĩ, có lẽ vậy, bởi vì điều đó thực sự ở mức độ trực giác. Có rất nhiều ý tưởng ngoài kia, nhưng chỉ một số trong số đó là hay. Và vì vậy, làm thế nào để bạn biết bạn sẽ dành thời gian theo đuổi điều gì. Vì vậy, vẫn còn vấn đề đó. 

Nhưng một khi bạn đã có được một ý tưởng hay, sau đó chỉ cần trải qua các thử nghiệm, tôi nghĩ đó là lúc việc có những robot nhanh nhẹn, nhỏ và không quá đắt tiền trong phòng thí nghiệm có thể thực sự mang lại hiệu quả. Tôi phải nói rằng, bạn biết đấy, chúng tôi đã làm việc với một số [robot]… Và vâng, như bạn đã nói, nó thường là một hộp lớn chứa một thứ được thiết kế để thực hiện một loại nhiệm vụ. Ít nhất theo kinh nghiệm của tôi, họ thường rất kén chọn.

Vì vậy, bạn phải dành khá nhiều thời gian để hoàn thành mọi việc với bất cứ điều gì bạn đang cố gắng làm và thậm chí có thể đào tạo một người hoặc thuê một người sẽ chịu trách nhiệm vận hành robot đó. Sau đó, bạn có thể chạy nó trong vài tháng và quyết định, "Ồ, bây giờ tôi muốn thay đổi thử nghiệm của mình, làm một số việc khác nhưng bây giờ con robot đó không còn phù hợp cho việc đó nữa," phải không? Tôi nghĩ nếu có một cách để tạo ra những robot nhỏ có thể dễ dàng thích ứng với các nhiệm vụ khác nhau và có thể thực hiện chúng một cách chính xác… Tôi đoán có thể xảy ra trường hợp bạn có những robot nhỏ, không quá đắt tiền và có thể làm tốt một công việc. loại nhiệm vụ nhất định và bạn có một robot khác cho các loại thử nghiệm khác nhau có thể hoạt động. Tôi nghĩ điều đó có thể thực sự mang lại hiệu quả.

VIJAY: Ồ, và tôi nghĩ đây là nơi mà quá trình công nghiệp hóa [được áp dụng]. Nếu bạn đang xây dựng một nhà máy sản xuất giày, bạn sẽ sản xuất giày. Và bạn sẽ làm những đôi giày hơi khác một chút, nhưng bạn sẽ không làm gấu bông hay những thứ tương tự. Trong khi đó, bạn phải cực kỳ nhanh nhẹn và bạn có thể thực hiện một thử nghiệm hoàn toàn khác vào tuần tới, ngày hôm sau hoặc điều gì đó tương tự. Và tôi nghĩ chúng ta cần tính khái quát đó. Nhưng bạn biết đấy, có lẽ điểm thú vị nhất là sự thay đổi này. Tôi thấy rất nhiều người đang chuyển từ nghiên cứu cơ bản theo hướng tò mò sang nghiên cứu ứng dụng.

JENNIFER: Điều đó thực sự, theo nhiều cách, đã nhấn mạnh rất nhiều điều mà tôi đã làm trong nhiều năm trong phòng thí nghiệm của mình, bắt đầu từ khi tôi bắt đầu sự nghiệp giảng dạy của mình khi nghiên cứu cấu trúc của ribosome. Bạn biết đấy, điều đó cuối cùng đã thực sự đưa chúng ta vào lĩnh vực can thiệp RNA và các phân tử RNA ở vi rút, một phần của bộ máy kiểm soát sự dịch mã trong các tế bào bị nhiễm bệnh. Và từ đó đến CRISPR. 

Đây luôn là những dự án, trong phòng thí nghiệm của tôi, được xây dựng từ góc độ: nó hoạt động như thế nào? Bạn biết đấy, điều này hoạt động như thế nào từ góc độ phân tử, cho dù đó là cấu trúc thực tế của các phân tử cơ bản hay hoạt động enzyme hoặc sinh hóa của chúng? Đó cũng là cách chúng tôi tiếp cận CRISPR. Đối với chúng tôi, ban đầu nó thực sự giống như một hệ thống miễn dịch thích nghi ở vi khuẩn được điều khiển bằng RNA theo một cách nào đó. Vậy làm thế nào mà làm việc? Đó là một dự án bắt đầu rất nhiều với câu hỏi thực sự cơ bản đó.

Về việc thực hiện bước nhảy vọt từ sinh học sang công cụ

VIJAY: Có vẻ như có một khoảng cách lớn giữa việc nghiên cứu hệ thống miễn dịch thích ứng của vi khuẩn với khả năng thiết kế bộ gen và việc phát triển các loại phương pháp trị liệu mới cho những thứ mà trước đây không thể chữa được. Bạn bắt đầu nhận ra cách kết nối các dấu chấm như thế nào?

JENNIFER: Thành thật mà nói, khi chúng tôi bắt đầu công việc đó gần chục năm trước, tôi chắc chắn không mong đợi mọi chuyện sẽ diễn ra như hiện tại. Trên thực tế, lúc đầu tôi hơi dè dặt khi thực hiện nó vì tôi nhận được tài trợ từ NIH và từ Viện Y tế Howard Hughes. Tôi nghĩ, làm thế nào tôi có thể thực sự bảo vệ điều này như một thứ liên quan đến sức khỏe con người? Và bây giờ, như tất cả chúng ta đều biết, nó liên quan đến sức khỏe con người. Nó bắt đầu với những câu hỏi rất cơ bản về cách hệ thống miễn dịch này hoạt động? Và sau đó là một câu hỏi rất cụ thể về một loại protein cụ thể, Cas9, rõ ràng được cho là có vai trò trung tâm trong hệ thống miễn dịch CRISPR của một số vi khuẩn.

Và sau đó, khá rõ ràng từ những dữ liệu sinh hóa đó rằng enzyme này, hoạt động như một chất tách DNA được hướng dẫn bởi RNA, có thể được điều khiển để tách một chuỗi DNA mong muốn. Khái niệm đó rất phù hợp với tất cả các công việc khác đang diễn ra trong lĩnh vực chỉnh sửa bộ gen vì người ta đang tìm cách cắt DNA trong tế bào theo cách tạo ra sự phá vỡ chuỗi kép khiến tế bào sửa chữa DNA bằng cách đưa vào một thay đổi trong trình tự. Vì vậy, ở đây chúng tôi có chiếc dao phay này có thể lập trình được, để bạn có thể cho nó biết nơi cần đi và cắt. Và điều đó vừa kết hợp tuyệt vời với tất cả các công việc về kỹ thuật gen sử dụng các công nghệ trước đó. Chỉ là đây là cách dễ dàng hơn nhiều để làm điều đó.

Thiên nhiên dành cho kỹ thuật

VIJAY: Một trong những điều thú vị về những thứ có được từ chọn lọc tự nhiên là có vẻ như [hệ thống CRISPR] đã được tiến hóa để có thể tiến hóa. Tôi nghĩ về những người đi kèm và những thứ giúp protein thực hiện mọi việc. Một trong những điểm nổi bật của việc áp dụng tư duy hoặc phương pháp tiếp cận kỹ thuật là bạn có thể cải tiến lặp đi lặp lại. Mọi thứ có thể tốt hơn một chút qua từng năm. Và thường thì sự cải thiện đó mang tính chất gộp gần giống như lãi kép, nơi bạn có thể cảm nhận được rằng có sự thay đổi từ 'đây là lúc để tò mò' sang 'đây là lúc để thiết kế'.

JENNIFER: Chà, một trong những điều rất thú vị về CRISPR, từ góc độ kỹ thuật, là nó hóa ra là một hệ thống có khả năng sửa đổi cao. Tôi nghĩ bạn đã đưa ra quan điểm thực sự đúng đắn rằng dù sao thì bản chất cũng sắp xếp mọi thứ theo cách đó. Chúng ta thấy điều đó trong sinh học CRISPR tự nhiên bởi vì có một tập hợp lớn các enzyme này đã tiến hóa ở các vi khuẩn khác nhau và chúng có thể trông rất khác nhau và có nhiều hoạt động khác nhau. Vì vậy, rõ ràng là thiên nhiên đang thực hiện việc điều chỉnh và tinh chỉnh các protein này cho phù hợp với môi trường tự nhiên của chúng. Trong đầu tôi, tôi có tầm nhìn về toàn bộ hộp công cụ này được xây dựng xung quanh cơ chế được hướng dẫn bởi RNA này, bổ sung tất cả các loại hoạt động hóa học thú vị khác nhau cho phép các kiểu thao tác và bộ gen này.

Tất cả đều trông rất thú vị. Vì vậy, chúng tôi đấu tranh để tìm ra nơi chúng tôi muốn tập trung nỗ lực và liệu có đáng để làm việc trên hệ thống CRISPR tiếp theo hay không so với việc đưa mạng lưới của chúng tôi theo một hướng khác.

Vào năm 2013, có một hàng loạt ấn phẩm được công bố vào năm đó từ các nhóm khác nhau cho thấy rằng bạn có thể sử dụng tế bào phi nhân loại Cas9, bạn có thể sử dụng nó để tạo ra cá ngựa vằn. Có rất nhiều bằng chứng thực sự thú vị về những khám phá về nguyên tắc được đưa ra bằng cách sử dụng hệ thống CRISPR/Cas9 cho thấy rõ rằng đây sẽ là một công cụ biến đổi để thực hiện mọi loại khoa học. Không chỉ nghiên cứu cơ bản – những thứ được thực hiện bằng cách có thể thăm dò chức năng của gen, tạo ra các cách thức và tế bào mục tiêu – mà thành thật mà nói, còn sử dụng nó theo cách rất ứng dụng. Cụ thể là để thực hiện, ví dụ, cđột biến chỉnh sửa trong các gen có thể sửa chữa đột biến tế bào hình liềm, những thứ tương tự. 

Suy nghĩ của tôi đã nghĩ đến việc chúng ta sử dụng những thứ này như thế nào? Chúng rõ ràng là những enzyme thú vị. Họ rõ ràng có ích trong lĩnh vực nghiên cứu. Điều đó chỉ mở rộng vô tận so với suy nghĩ ban đầu của chúng tôi. Đó là: chúng ta có thể sử dụng những thứ này để làm chẩn đoán hoặc sử dụng chúng để phát hiện các loại RNA virus khác nhau, về cơ bản tận dụng những gì chúng làm trong tự nhiên, nhưng thực hiện nó trong môi trường in vitro như một công cụ nghiên cứu? Nhưng tôi nghĩ vẫn còn rất nhiều đường băng ở đó.

VIJAY: Vâng, chắc chắn rồi. 

Nhận biết hệ thống có thể thiết kế tiếp theo

VIJAY: Tôi tò mò muốn biết làm thế nào bạn có thể hiểu được những gì sẽ xảy ra trong tương lai có thể được xử lý trong sinh học. Có điều gì khiến bạn hào hứng không? Hoặc bạn có thể đưa ra lời khuyên nào cho mọi người về cách họ có thể xác định được điều đó không?

JENNIFER: Chà, điều đó thật khó khăn. Đó là một trong những việc mà bạn đang nhìn dưới cột đèn để tìm những thứ trông giống như những thứ bạn đã biết hoặc bạn đang làm công việc cơ bản, về bất kỳ chủ đề nào, nhưng bạn để mắt tới, bạn biết đấy, 'nếu Tôi tình cờ bắt gặp thứ gì đó có vẻ như sẽ hữu ích hoặc có thể chế tạo được, tôi sẽ gạt nó sang một bên.' 

Vì vậy, Jillian Banfield tại Berkeley đã nghiên cứu về metagenome của vi khuẩn trong một thời gian dài. Về cơ bản, điều đó chỉ có nghĩa là có thể lấy chuỗi DNA từ vi khuẩn và ghép chúng lại với nhau, để chúng ta biết toàn bộ bộ gen của chúng trông như thế nào. Sau đó, bạn học sinh học cơ bản bằng cách thực hiện nhiều loại phân tích khác nhau. Cô ấy thực sự là một trong những người đầu tiên biết được trình tự CRISPR bằng cách làm điều đó.

Như bạn có thể tưởng tượng, cô ấy đang bắt gặp tất cả những quan sát thực sự thú vị trong công việc của mình. Một trong những thách thức mà chúng tôi gặp phải là cô ấy thường đến gặp tôi và nói, "Này, tôi có nhận xét thực sự thú vị này và bạn biết đấy, bạn nghĩ gì?" Và tất cả đều trông rất thú vị. Vì vậy, chúng tôi đấu tranh để tìm ra nơi chúng tôi muốn tập trung nỗ lực và liệu có đáng để làm việc trên hệ thống CRISPR tiếp theo hay không so với việc đưa mạng lưới của chúng tôi theo một hướng khác. Ở một mức độ nào đó, chúng tôi cố gắng làm cả hai, nhưng tôi gặp khó khăn với điều này. Thực sự không dễ dàng để tìm ra hiểu biết sâu sắc hoặc công nghệ lớn tiếp theo sẽ đến từ đâu.

Đôi khi điều đó xảy ra, mọi người cũng có thể có tầm nhìn hạn chế, phải không? Mọi người bắt đầu làm việc theo một hướng. Tuy nhiên, có thể có điều gì đó rất thú vị ở đó mà đám đông không tập trung vào nhưng thực sự rất quan trọng.

VIJAY: Vâng. Chà, tôi tò mò muốn kiểm tra một giả thuyết về bạn và xem bạn nghĩ gì. Bạn cứ thoải mái bắn hạ nó đi, nó sẽ chỉ làm tan nát trái tim tôi mà thôi. Một trong những đặc điểm thực sự thú vị về sinh học là tính mô-đun. Bạn biết đấy, từ axit amin đến protein, đến phức hợp, những thứ lớn đến tế bào, bào quan, mô và cơ quan, v.v., có một loại mô đun ở nhiều quy mô. Và, bạn có thể gây rối với axit amin hoặc gây rối với protein hoặc bạn có thể làm nhiều việc ở các quy mô khác nhau. Bằng cách đó, không phải mọi thứ đều phải như vậy nguyên tử được thiết kế lại bởi nguyên tử. Bạn có thể thiết kế lại các bộ phận, v.v. để tính mô-đun là một phần. Sau đó, bạn có thể bắt đầu lấy những khối xây dựng này và ghép chúng lại với nhau theo những cách thú vị, và rõ ràng là chúng ta đã thấy điều đó theo nhiều cách khác nhau. Vì vậy, liệu các khía cạnh của chọn lọc tự nhiên có thực sự thúc đẩy khả năng kỹ thuật ở đây hay bạn có thể nghĩ đến những thời điểm chúng đối lập nhau không? Bởi vì nó không nhất thiết phải như vậy.

JENNIFER: Đúng vậy. Không, nó không nhất thiết phải như vậy. Khi bạn đặt câu hỏi, tôi đang nghĩ lại lịch sử chung của chúng ta với ribosome. Bởi vì, bạn biết đấy, quay lại những năm 1980 khi người ta khám phá ra những RNA xúc tác này, người ta đã vô cùng phấn khích khi có thể tạo ra thứ gì đó không có trong tự nhiên. Tôi nghĩ bây giờ, nếu bạn nhìn lại, thật không dễ dàng để thực hiện nhiều kỹ thuật trên ribosome để khiến chúng làm những việc khác với những gì bạn thấy trong tự nhiên. Sau đó, nếu bạn nhìn một cách tự nhiên, chúng ta cũng thấy rằng không có số lượng lớn các loại ribosome đa dạng.

VIJAY: So với các enzym có sự đa dạng lớn.

JENNIFER: Chính xác. Vì vậy, tôi nghĩ đó là một ví dụ cho thấy giả thuyết của bạn được giữ vững. Sau đó, với CRISPR, nó hoàn toàn ngược lại theo nghĩa là chúng ta thấy một số lượng lớn các dạng protein CRISPR/Cas rất đa dạng trong tự nhiên. Chúng có cùng cơ chế nhưng hoạt động hơi khác một chút. Vì vậy, tôi nghĩ điều đó nhất quán, ít nhất là với ý tưởng mà chúng tôi tìm thấy, trong phòng thí nghiệm, rằng thiên nhiên cũng đã tìm thấy đây là một nền tảng rất linh hoạt để điều khiển DNA, hoặc trong một số trường hợp là RNA, trong tế bào.

VIJAY: Vâng. Tôi luôn tìm kiếm khoảnh khắc mà chúng tôi cảm thấy như mình đã thực hiện quá trình chuyển đổi đó. Thời điểm đó thực sự quan trọng đối với việc thu hút cộng tác viên hoặc cân nhắc việc rót vốn nghiên cứu để thực hiện quỹ đầu tư mạo hiểm. Làm sao bạn biết chúng tôi đã tìm thấy khoảnh khắc đó? Có vẻ như bạn phải thử một vài thứ. 

Ý tôi là, một trong những cỗ máy xúc tác quan trọng nhất trên Trái đất, ribosome, là ribozyme. Vì vậy, bạn có thể có hy vọng cao cho nó. Nhưng nó không nhất thiết phải như vậy. Miễn là bạn có thể đọc, viết, chỉnh sửa, sửa đổi, bạn có thể bắt đầu tạo các biến thể và bắt đầu thử làm những việc này. Và một số thứ sẽ được thiết kế khi có chuyện gì đó xảy ra. Tôi đoán bạn sẽ thấy liệu nó có bắt được không. Chúng tôi thấy điều này trong khoa học và trong các công ty khởi nghiệp nơi mọi người bắt đầu tham gia và nhận ra rằng thực sự có điều gì đó ở đây.

JENNIFER: Vâng. Được rồi, tôi sẽ kể cho bạn nghe một chút. Quay lại thời điểm chúng tôi bắt đầu nghiên cứu protein CRISPR vào giữa đến cuối những năm 2000, chúng tôi bắt đầu có ý tưởng rằng đây có thể là những enzyme rất hữu ích cho mục đích nghiên cứu. Vì vậy, cuộc gọi đầu tiên tôi từng thực hiện với một nhà đầu tư mạo hiểm là cuộc gọi trong đó tôi mô tả cho anh ấy dữ liệu chúng tôi có về các protein CRISPR/Cas này có thể liên kết và cắt RNA một cách rất dễ dàng. cách chính xác và cách bạn có thể sử dụng hoạt động đó như một cách để phát hiện các chuỗi RNA cụ thể. Bạn biết đấy, chúng tôi đã dành một giờ nói chuyện trên điện thoại về chủ đề "Ứng dụng tuyệt vời cho việc này là gì?" Và không có gì thực sự hấp dẫn. Đã có những ý tưởng nhưng nó không thực sự tạo thành gel và bạn thậm chí sẽ sửa đổi một loại protein như thế để làm cho nó hữu ích hơn như thế nào? Nó không thực sự rõ ràng. Vì vậy, tôi gần như thoát khỏi cuộc gọi đó với suy nghĩ: "Được rồi, có lẽ đây chưa phải là thời điểm mà nó sẽ có cơ hội mở rộng theo nhiều hướng."

Và điều đó rất khác so với Cas9, phải không? Vì biết ngay nên không cần hỏi ai cả. Nó giống như, vâng, đây rõ ràng sẽ là thứ gì đó thực sự hữu ích. Sau đó, câu hỏi đặt ra là bạn có thể thiết kế nó ở phạm vi rộng đến mức nào để thực hiện những việc khác nhau? Và, như bạn đã nói, khi mọi người bắt đầu nhảy vào một lĩnh vực và họ bắt đầu có được lực kéo trong các dự án của riêng mình, và bạn sẽ thấy sự tăng trưởng theo cấp số nhân. Điều đó thực sự thú vị khi bạn thấy điều đó xảy ra trong khoa học. Chúng ta cũng đã thấy điều đó trong lĩnh vực công nghệ hình ảnh vài năm gần đây, cũng như trong liệu pháp miễn dịch ung thư, nơi có rất nhiều cơ hội và rất nhiều người tham gia vào nó. Tôi cũng tò mò bạn nghĩ thế nào về điều này khi đội chiếc mũ VC của mình.

Các công nghệ như CRISPR, thường xuyên hơn không, xuất phát từ lĩnh vực bên trái theo nghĩa là chúng đến từ khoa học cơ bản hướng đến sự tò mò.

Nhưng đôi khi điều đó xảy ra, mọi người cũng có thể có tầm nhìn hạn chế, phải không? Mọi người bắt đầu làm việc theo một hướng. Tuy nhiên, có thể có điều gì đó rất thú vị ở đó mà đám đông không tập trung vào nhưng thực sự rất quan trọng. Vì vậy, bạn nghĩ thế nào về điều đó khi bạn nhìn thấy sự điên cuồng theo cấp số nhân này trong một lĩnh vực nhưng bạn lại có cảm giác rằng có thể chúng ta đang thiếu thứ gì đó?

VIJAY: Đó thực sự là một câu hỏi khó. Giống như bất cứ điều gì, bạn xử lý nó bằng một danh mục đầu tư, phải không? Cho dù đó là danh mục các sinh viên tốt nghiệp và postdoc trong phòng thí nghiệm của bạn đang làm những việc khác nhau, hay danh mục đô la, hay danh mục các công ty, danh mục ý tưởng. Tôi nghĩ một số điều thú vị nhất là những điều trái ngược. Tuy nhiên, như đã nói, tất cả chỉ là liệu dữ liệu có chính xác hay không và liệu có điều gì đó thực sự ở đó hay không. Một trong những điều mà những người cố vấn mạnh mẽ nhất của tôi luôn yêu cầu tôi là với tư cách là PI hay nhà đầu tư, chúng ta phải có gu thẩm mỹ tốt, đúng không? Hãy có một số suy đoán, một số cảm nhận sâu sắc về sở thích của chúng ta ở đâu hoặc thậm chí là sự tò mò của chúng ta ở đâu, phải không?

JENNIFER: Tôi không thể đồng ý hơn được. Có điều gì đó không thể xác định được trong cảm nhận sâu sắc về một dự án rất thực tế.

Lựa chọn hướng đi của bạn

THỨ SÁU: Bạn biết đấy, hiện tại bạn đã là người sáng lập hoặc đồng sáng lập của nhiều công ty khởi nghiệp. Bạn đã học được những bài học gì hoặc bạn sẽ đưa ra lời khuyên gì cho những người đang theo sau bạn muốn đi theo những bước chân đó? Đặc biệt xét đến tất cả những điều chúng ta có thể làm mà chỉ vài năm trước chúng ta không thể làm được. Điều đó ảnh hưởng như thế nào đến cách bạn nghĩ về việc xây dựng công ty?

JENNIFER: Vì vậy, hiện tại tôi thực sự đang vật lộn với vấn đề này, Vijay, bởi vì có một số cơ hội được xây dựng dựa trên một số công việc sắp ra mắt từ công nghệ và sinh học CRISPR có thể sẵn sàng cho một công ty. Giống như, một trong những thách thức với CRISPR là toàn bộ vấn đề phân phối. Làm thế nào để bạn đưa các phân tử CRISPR vào tế bào, cho dù đó là ở thực vật hay ở người? Đó là một vấn đề, phải không? Và đó là một vấn đề chưa thực sự được giải quyết một cách toàn diện. Vì vậy, đó có phải là một vấn đề kỹ thuật? Đúng. Nhưng nó cũng sẽ đòi hỏi một số khám phá cơ bản? Tôi nghĩ có lẽ câu trả lời là có. Vì vậy, bạn cần cả hai. 

Vì vậy, việc đó tốt hơn nên được thực hiện ở công ty hay ở các phòng thí nghiệm học thuật? Một lần nữa, câu trả lời có lẽ là cả hai. Sau đó, nó đang cố gắng tìm ra cách bạn phân tích một thách thức như vậy và xây dựng, chẳng hạn như, một nhóm công ty xung quanh nó với những người phù hợp. Lý tưởng nhất là đối với những việc như vậy, bạn nên làm điều đó với những nhà đầu tư phù hợp, những người thừa nhận rằng, “Ừ, đây không phải là vấn đề ngắn hạn. Nó sẽ được giải quyết trong một khoảng thời gian.” Hy vọng rằng bạn có một số mục tiêu ngắn hạn được xây dựng trong đó để từ góc độ công ty, bạn có thể đạt được lực kéo. Nhưng bạn phải có một đội ngũ sẵn sàng thực sự nỗ lực R&D để tạo ra một số đột phá.

Tiến về phía trước một cách có trách nhiệm

VIJAY: Nghĩ về thế giới này, có lẽ là 10, 20 năm nữa. Bạn nghĩ về CRISPR được thiết kế, thiết kế phần còn lại của sinh học theo nhiều cách khác nhau. Chúng ta có thể nói về chăm sóc sức khỏe, chúng ta có thể nói về năng lượng và biến đổi khí hậu, chúng ta có thể nói về việc nuôi sống 10 tỷ người trên hành tinh một cách bền vững và lành mạnh. Khi tôi nghĩ về rất nhiều thách thức mà thế giới đang phải đối mặt, chúng vốn có tính chất sinh học ở một mức độ nào đó hoặc có thể được giải quyết bằng các loại công nghệ sinh học kỹ thuật mà chúng ta đang thực hiện. 

Tôi tò mò bạn nghĩ thế nào về các nguyên tắc để xử lý những gì chúng ta có thể làm, bởi vì mặt trái của nó cũng tiềm tàng đáng sợ, phải không? Những điều mà con người có thể làm với sức mạnh to lớn này – và họ có thể muốn làm ngược lại với những gì chúng tôi mô tả. Tôi tò mò bạn nghĩ gì về những nguyên tắc chỉ đạo về cách chúng ta nên xử lý quyền lực mới này.

JENNIFER: Tuyệt. Ồ. Cuối cùng thì bạn đã ném cho tôi một điều khó khăn, Vijay. Chà, tôi nghĩ rằng một phần của giải pháp cho vấn đề đó đến từ sự tham gia tích cực. Tôi là người ủng hộ lớn minh bạch và Tham gia của các nhà khoa học, đặc biệt là các nhà khoa học hàn lâm, với những người bên ngoài tháp ngà học thuật đó. Tôi nghĩ điều đó rất quan trọng. Thành thật mà nói, nó chắc chắn rất hữu ích đối với tôi trong vài năm qua với CRISPR khi nghĩ về tất cả những thách thức ở đó. Và thích bạn đã nói, có rất nhiều cơ hội khoa học đi kèm với nó, vậy cơ hội nào sẽ quan trọng nhất để tập trung vào? Đó là một câu hỏi. Nhưng sau đó cũng chỉ cần đảm bảo rằng công nghệ đang phát triển theo hướng hiệu quả và không mang tính phá hoại, phải không? Vì vậy, đối với bản thân tôi, tôi nghĩ rằng đó thực sự là việc tương tác càng rộng rãi càng tốt, đồng thời tìm cách xây dựng sự phối hợp.

Hãy lấy ví dụ về biến đổi khí hậu. Đó có lẽ là mối đe dọa hiện hữu lớn nhất mà chúng ta đang phải đối mặt với toàn nhân loại. Có phù hợp để giải quyết vấn đề đó bằng các giải pháp sinh học không? Tuyệt đối. Vì vậy, câu hỏi đặt ra là làm thế nào để làm điều đó. Quay trở lại ví dụ về CRISPR, cách mà tôi đang nghĩ về điều đó là làm việc với các đồng nghiệp tập trung vào hệ vi sinh vật đất. Bạn có thể điều khiển vi khuẩn đất bằng những cách nào để tăng cường khả năng thu giữ carbon cũng như tăng cường sản xuất lương thực và giải quyết các vấn đề về biến đổi khí hậu, từ góc độ đất đai và nông nghiệp? Vì vậy, đó là một lĩnh vực. Bây giờ, đó có phải là thứ tôi đang làm không? Nó không đúng? Nhưng đó là điều mà tôi rất muốn cho phép người khác làm điều đó để triệu tập các nhóm và giúp mọi người nhận thức được những cơ hội với công nghệ này có thể áp dụng cho các vấn đề mà họ đang giải quyết.

VIJAY: Vâng. Bạn biết đấy, khi tôi nghĩ về câu hỏi này, tôi nghĩ Sao Bắc Đẩu đối với tôi đang cố gắng làm những điều mà chúng tôi nghĩ có thể phù hợp với sinh học hiện tại. Vì vậy, bạn nghĩ về nhiên liệu hóa thạch, nơi bạn bơm tất cả những thứ này lên khỏi mặt đất, và sau đó bạn có tất cả rác thải còn sót lại, có thể chúng ta đã chuyển sang nhựa, trở thành các loại rác thải khác nhau. 

Nhưng một trong những nguyên tắc then chốt trong sinh học là tính chất tuần hoàn của những thứ mà nguồn đầu vào chính là năng lượng đến từ mặt trời, nhưng phần còn lại sẽ di chuyển theo, bởi vì luôn có những điều chưa biết. Nhưng nếu chúng ta có thể tuân theo sự liên kết đó, chúng ta sẽ có cơ hội. Và điều khiến tôi thực sự hào hứng với CRISPR hoặc các công nghệ kỹ thuật sinh học khác là cảm giác như đó là hy vọng tốt nhất để hòa hợp với thiên nhiên vì chúng tôi đang thực hiện nó theo cách hy vọng là tự nhiên hơn.

JENNIFER: Không, điều đó rất thú vị. Và nó quay trở lại câu hỏi này, các sinh vật được biến đổi gen có tự nhiên hay không? Ý tôi là, bạn nói đúng. Nếu bạn đang sử dụng kỹ thuật để tiếp cận những sinh vật sẽ tồn tại nếu chúng có đủ thời gian tiến hóa, thì chỉ là bạn không muốn đợi một triệu năm thôi, phải không?

VIJAY: Chính xác đấy. Bạn chỉ cần thực hiện một chút, chẳng hạn như uốn tóc, để giữ cho tóc đi đúng hướng nhưng không có gì quá đáng.

Vì vậy, chỉ trong khoảng phút cuối cùng, CRISPR là một ví dụ về một công nghệ được công chúng biết đến rất rộng rãi. Tôi nghĩ mọi người nghe rất nhiều điều khác nhau về nó. Tôi tò mò liệu bạn có muốn công chúng hiểu rõ hơn về khoa học mà bạn đã làm điều gì không?

JENNIFER: Theo một cách nào đó, tôi đoán nó sẽ quay trở lại nơi chúng ta đã bắt đầu. Tôi nghĩ điều quan trọng là phải hiểu rằng các công nghệ như CRISPR, thường xuyên hơn không, xuất phát từ lĩnh vực bên trái theo nghĩa là chúng đến từ khoa học cơ bản hướng tới sự tò mò. Vì vậy, điều thực sự quan trọng là phải hỗ trợ loại công việc đó, phối hợp với những người đang tiếp nhận những khám phá đó và áp dụng chúng. Những thứ như thế này không chỉ được tạo ra, phải không? Nó phải được khám phá bởi một quá trình ngẫu nhiên hơn của khoa học cơ bản.

Đăng ngày 28 tháng 2022 năm XNUMX