我们经常将蛋白质视为不可变的 3D 雕塑。
这不太正确。 许多蛋白质是根据生物需要扭曲和改变其形状的变压器。 一种配置可能会传播来自中风或心脏病发作的破坏性信号。 另一种可能会阻止由此产生的分子级联反应并限制危害。
在某种程度上,蛋白质的作用就像生物晶体管——身体分子“计算机”根部的开关,决定它如何对外部和内部的力和反馈做出反应。 科学家们长期以来一直在研究这些变形蛋白,以破译我们身体的功能。
但为什么要单独依赖自然呢? 我们能否从头开始创造生物宇宙未知的生物“晶体管”?
输入人工智能。 多种深度学习方法已经可以准确预测蛋白质结构——半个世纪的突破。 随后使用越来越强大的算法进行的研究已经产生了不受进化力量束缚的蛋白质结构的幻觉。
然而,这些人工智能生成的结构有一个缺点:虽然高度复杂,但大多数都是完全静态的——本质上是一种及时冻结的数字蛋白质雕塑。
一项新的研究 in 科学 这个月打破了常规,为设计蛋白增加了灵活性。 新结构并不是没有限制的柔术演员。 然而,设计蛋白可以稳定成两种不同的形式——想象一下打开或关闭配置的铰链——取决于外部生物“锁”。 每个状态都类似于计算机的“0”或“1”,随后控制单元的输出。
“以前,我们只能制造具有一种稳定构型的蛋白质,”研究作者、华盛顿大学的 Florian Praetorius 博士说。 “现在,我们终于可以创造出可移动的蛋白质,这应该会开辟一系列非凡的应用。”
主要作者 David Baker 博士有这样的想法:“从形成对环境中的化学物质做出反应的纳米结构到药物输送的应用,我们才刚刚开始挖掘它们的潜力。”
人工智能打造的蛋白质婚姻
生物学速览 101.
蛋白质构建并运行我们的身体。 这些大分子从 DNA 开始它们的旅程。 遗传信息被转化为氨基酸,这是蛋白质的组成部分——串上的图片珠子。 然后,每根绳子都被折叠成复杂的 3D 形状,其中一些部分相互粘连。 一些结构被称为二级结构,看起来像 Twizzlers。 其他的则编织成地毯状的床单。 这些形状进一步相互构建,形成高度复杂的蛋白质结构。
通过了解蛋白质如何形成形状,我们有可能从头开始设计新的蛋白质,扩大生物宇宙并创造对抗病毒感染和其他疾病的新武器。
早在 2020 年,DeepMind 的 AlphaFold 和 David Baker 实验室的 RoseTTAFold 通过仅根据氨基酸序列准确预测蛋白质结构,打破了结构生物学互联网。
从那时起,人工智能模型就预测了几乎所有科学已知和未知的蛋白质的形状。 这些强大的工具已经正在重塑生物学研究,帮助科学家快速确定潜在目标 对抗抗生素耐药性, 研究 我们DNA的“外壳”, 开发新疫苗 甚至揭示破坏大脑的疾病,例如 帕金森氏病.
接下来是一个重磅炸弹:DALL-E 和 ChatGPT 等生成式 AI 模型提供了诱人的前景。 与其简单地预测蛋白质结构,为什么不呢? 让人工智能梦想成真 完全新颖 而是蛋白质结构? 从结合激素调节钙水平的蛋白质到 人造酵素 催化生物发光,初步结果激发了人们的热情,人工智能设计的蛋白质似乎潜力无穷。
贝克实验室是这些发现的掌舵者。 在发布 RoseTTAFold 后不久,他们进一步开发了算法来确定蛋白质上的功能位点(该位点与其他蛋白质、药物或抗体相互作用),为科学家们 做梦 他们还没有想到的新药物。
然而缺少一件事:灵活性。 大量蛋白质的形状“代码转换”以改变其生物信息。 结果实际上可能是生或死:例如,一种名为 Bax 的蛋白质, 改变它的形状 转变为触发细胞死亡的构象。 众所周知,β淀粉样蛋白是一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质,它在损害脑细胞时会呈现出不同的形状。
产生类似触发器蛋白幻觉的人工智能可以让我们更接近理解和概括这些生物难题,从而带来新的医疗解决方案。
铰链、线和沉降片
在原子水平上设计一种蛋白质并希望它在活细胞中发挥作用是很困难的。 设计具有两种配置的一个是一场噩梦。
作为一个松散的类比,想象云中的冰晶最终形成雪花,每个雪花的结构都不同。 人工智能的工作是使用相同的氨基酸“冰晶”制造可以在两个不同“雪花”之间转换的蛋白质,每种状态对应一个“开”或“关”开关。 此外,该蛋白质必须在活细胞内发挥良好作用。
团队一开始就制定了几条规则。 首先,每个结构在两种状态下看起来应该有很大不同——就像站立或坐着的人的轮廓。 研究小组解释说,他们可以通过测量原子之间的距离来检查这一点。 其次,变革需要快速发生。 这意味着蛋白质在重新组装成另一种形状之前无法完全展开,这需要时间。
然后,对于功能性蛋白质有一些基本准则:它需要在两种状态下都能与体液良好地配合。 最后,它必须充当开关,根据输入和输出改变其形状。
该团队表示,“在一个蛋白质系统中满足所有这些特性是一项挑战”。
混合使用 AlphaFold、Rosetta 和 ProteinMPNN,最终设计看起来像一个铰链。 它有两个刚性部分,可以相对移动,而另一部分保持折叠状态。 正常情况下,蛋白质是封闭的。 触发因素是一种小肽(一种短链氨基酸),它与铰链结合并触发其形状变化。 这些所谓的“效应肽”经过精心设计,具有特异性,降低了它们抓住非目标部分的机会。
该团队首先在多种铰链设计中添加了夜光触发肽。 随后的分析发现扳机很容易抓住铰链。 蛋白质的构型发生了变化。 作为一项健全性检查,该形状是之前使用人工智能分析预测的形状。
使用蛋白质设计的结晶结构(无论有或没有效应器)进行的其他研究进一步验证了结果。 这些测试还找出了使铰链工作的设计原理,以及使一种状态转向另一种状态的参数。
带走? 人工智能现在可以设计具有两种不同状态的蛋白质——本质上是为合成生物学构建生物晶体管。 目前,该系统在研究中仅使用定制设计的效应肽,这可能会限制研究和临床潜力。 但据该团队称,该策略还可以扩展到天然肽,例如那些与调节血糖、调节组织中的水分或影响大脑活动有关的蛋白质结合的肽。
“就像电子电路中的晶体管一样,我们可以将开关连接到外部输出和输入,以创建传感设备并将它们整合到更大的蛋白质系统中,”该团队说。
研究作者 Philip Leung 博士补充道:“这可能会像晶体管改变电子产品一样彻底改变生物技术。”
图片来源:Ian C Haydon/华盛顿大学蛋白质设计研究所
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