病毒最终揭示了它们复杂的社会生活广达杂志

自从 1800 年代末病毒被发现以来，科学家们就将它们与其他生命区分开来。病毒比细胞小得多，在其蛋白质外壳内，它们只携带基因。他们无法生长、复制自己的基因或做任何事情。研究人员认为，每种病毒都是一个单独的粒子，在世界上独自漂流，只有当它碰巧撞到可以容纳它的正确细胞时才能够复制。

正是这种简单性吸引了许多科学家研究病毒，他说 马可·维格努齐（Marco Vignuzzi）是新加坡科学、研究与技术机构传染病实验室的病毒学家。 “我们试图还原论。”

这种还原论得到了回报。对病毒的研究对于现代生物学的诞生至关重要。由于缺乏细胞的复杂性，他们揭示了基因如何运作的基本规则。但病毒还原论是有代价的，维尼努齐说：通过假设病毒很简单，你会忽视它们可能以你还不知道的方式复杂化的可能性。

例如，如果您将病毒视为孤立的基因包，那么想象它们具有社交生活就很荒谬。但维尼努齐和一群志同道合的病毒学家并不认为这是荒谬的。近几十年来，他们发现了病毒的一些奇怪特征，如果病毒是孤独的粒子，这些特征就毫无意义。相反，他们正在揭示一个极其复杂的病毒社会世界。这些社会病毒学家（研究人员有时称自己为社会病毒学家）认为，病毒只有作为社区成员才有意义。

诚然，病毒的社会生活与其他物种不太一样。病毒不会像人类一样在社交媒体上发布自拍照、在食品银行做志愿者或进行身份盗窃。他们不会像狒狒那样与盟友并肩作战，以统治一支军队；它们不像蜜蜂那样采集花蜜来喂养蜂王；它们甚至不会像某些细菌那样凝结成粘糊糊的垫子来进行共同防御。尽管如此，社会病毒学家认为病毒确实 欺骗、合作和互动 以其他方式与它们的同类病毒相处。

社会病毒学领域仍然年轻且规模较小。第一届致力于病毒社会生活的会议于 2022 年举行， 第二 将于今年六月举行。出席人数总计 50 人。尽管如此，社会病毒学家认为，他们的新领域的影响可能是深远的。如果我们认为病毒是彼此孤立的，像流感这样的疾病就没有意义。如果我们能够破译病毒的社会生活，我们也许能够利用它来对抗某些病毒造成的疾病。

在我们眼皮底下

近一个世纪以来，关于病毒社会生活的一些最重要的证据一直处于人们的视线中。 1930 世纪 XNUMX 年代初发现流感病毒后，科学家们想出了如何通过将病毒注射到鸡蛋中并让它在里面繁殖来培养病毒。然后，研究人员可以使用新病毒感染实验动物进行研究，或将它们注射到新鸡蛋中以继续生长新病毒。

1940 世纪 10,000 年代末，丹麦病毒学家普雷本·冯·马格努斯 (Preben von Magnus) 在培育病毒时发现了一些奇怪的现象。当他将一个鸡蛋中产生的许多病毒注射到另一个鸡蛋中时，它们无法复制。到第三个传播周期时，只有万分之一的病毒仍能复制。但在接下来的循环中，有缺陷的病毒变得越来越稀有，而复制的病毒又反弹了。冯·马格努斯怀疑无法复制的病毒还没有完成发育，因此他称它们为“不完整的”。

在后来的几年里，病毒学家将不完整病毒的繁荣和萧条命名为“冯·马格努斯效应”。对他们来说，这很重要——但只是作为一个需要解决的问题。由于没有人在实验室培养物之外见过不完整的病毒，病毒学家认为它们是人造的，并想出了摆脱它们的方法。

“你必须从你的实验室库存中消除这些，因为你不希望它们干扰你的实验，”说 萨姆·迪亚斯·穆尼奥斯加州大学戴维斯分校的病毒学家回顾了该领域的普遍观点。 “因为这不是‘自然’。”

1960 世纪 2010 年代的研究人员观察到，不完整的病毒基因组比典型病毒的基因组更短。这一发现强化了许多病毒学家的观点，即不完整的病毒是有缺陷的病毒，缺乏复制所需的基因。但在 XNUMX 年代，廉价而强大的基因测序技术清楚地表明，我们体内实际上存在大量不完整的病毒。

在 2013 年发表的一项研究中，匹兹堡大学的研究人员对流感患者的鼻子和嘴巴进行了擦拭。他们从样本中提取了流感病毒的遗传物质，并 发现 一些病毒缺失基因。当受感染的细胞错误地复制了功能性病毒的基因组，意外地跳过了基因片段时，这些发育不良的病毒就出现了。

其他研究证实了这一发现。他们还揭示了不完整病毒形成的其他方式。例如，某些病毒携带混乱的基因组。在这些情况下，受感染的细胞开始复制病毒基因组，只是在中途反转，然后将基因组向后复制到其起点。当突变破坏基因序列使其无法再产生功能性蛋白质时，就会形成其他不完整的病毒。

这些研究推翻了冯·马格努斯的不完整病毒只是实验室实验的产物的旧假设。 “它们是病毒生物学的自然组成部分，”迪亚斯-穆尼奥斯说。

在我们自己的体内发现不完整的病毒激发了人们对它们的新一轮科学兴趣。流感并不是独一无二的：许多病毒都以不完整的形式出现。它们构成了呼吸道合胞病毒 (RSV) 和麻疹等感染患者体内发现的大部分病毒。

科学家们还为冯·马格努斯的不完整病毒想出了新名称。有些人称它们为“有缺陷的干扰粒子”。其他人称它们为“非标准病毒基因组”。

迪亚斯-穆尼奥斯和同事给他们起了另一个名字：作弊者。

病毒式的诈骗

不完整的病毒通常可以进入细胞，但一旦进入细胞，它们就无法自行复制。它们缺乏一些劫持宿主蛋白质制造机器所必需的基因，例如一种称为聚合酶的基因复制酶的基因。为了复制，他们必须作弊。他们必须利用同类病毒。

对于作弊者来说幸运的是，细胞常常被不止一种病毒基因组感染。如果有功能的病毒出现在作弊者的细胞中，它就会产生聚合酶。然后，作弊者可以借用其他病毒的聚合酶来复制自己的基因。

在这样的细胞中，两种病毒竞相复制自己的基因组。作弊者有一个巨大的优势：它需要复制的遗传物质较少。因此，聚合酶复制不完整基因组的速度比复制完整基因组的速度要快。

随着不完整的病毒和功能性病毒从一个细胞转移到另一个细胞，它们的边缘在感染过程中变得更大。 “如果你的长度只有一半，并不意味着你会获得两倍的优势，”说 亚瑟·韭菜，他在耶鲁大学担任博士后，研究病毒的社会进化。 “这可能意味着你获得了一千倍甚至更多的优势。”

其他作弊病毒具有有效的聚合酶，但它们缺乏制造蛋白质外壳以包围其遗传物质的基因。它们通过等待功能性病毒的出现来进行复制；然后它们将基因组潜入其产生的壳中。一些研究表明，作弊基因组可能比功能基因组更快地进入贝壳内。

不完整的病毒无论采用哪种策略复制，结果都是一样的。这些病毒不会付出合作成本，即使它们利用了其他病毒的合作。

迪亚兹-穆尼奥斯说：“作弊者本身的表现很差，但与另一种病毒相比，它的表现更好，如果有很多作弊者，就没有人可以利用。” “从进化的角度来看，这就是定义作弊所需的一切。”

该定义的最后部分提出了一个难题。如果作弊者如此成功——事实上，他们确实如此——他们应该让病毒灭绝。随着一代又一代的病毒从旧细胞中爆发出来并感染新细胞，作弊者应该会变得越来越普遍。它们应该不断复制，直到功能性病毒消失。如果没有留下任何功能性病毒，作弊者就无法自行复制。整个病毒种群都应该被遗忘。

当然，流感等病毒显然正在逃脱这种迅速灭绝的命运，因此它们的社交生活肯定不仅仅是作弊的死亡螺旋。 卡罗莱纳·洛佩兹（Carolina Lopez）圣路易斯华盛顿大学医学院的病毒学家认为，一些看似作弊的病毒实际上可能在病毒社会中发挥着更良性的作用。它们没有利用其他病毒，而是合作，帮助它们茁壮成长。

洛佩兹说：“我们将他们视为社区的一部分，每个人都发挥着关键作用。”

倦怠预防

洛佩斯于 2000 年代初开始进入社会病毒学领域，当时她研究仙台病毒（一种感染小鼠的病原体）。研究人员多年来就知道仙台病毒的两种毒株表现不同。其中一种名为 SeV-52，能够逃避免疫系统的注意，从而使病毒引起大规模感染。但感染另一种菌株 SeV-Cantell 的小鼠却建立了迅速、强大的防御机制，帮助它们迅速康复。洛佩兹和她的同事发现，不同之处在于 SeV-Cantell 产生了许多不完整的病毒。

不完整的病毒是如何触发小鼠的免疫系统的？经过一系列实验后，洛佩兹和她的同事们证实，不完整的病毒会导致其宿主细胞 启动警报系统。这些细胞产生一种称为干扰素的信号，让邻近的细胞知道入侵者已经到来。这些细胞可以防御病毒，并防止感染像野火一样通过周围组织蔓延。

这种现象不是仙台病毒的怪癖，也不是小鼠免疫系统的怪癖。当洛佩兹和她的同事将注意力转向每年使美国超过 2 万人患病并导致数千人死亡的 RSV 时，他们发现自然感染中产生的不完整病毒也会引发受感染细胞的强烈免疫反应。

这种效应让洛佩兹感到困惑。如果不完整的病毒是骗子，那么它们就没有理由激怒宿主来缩短感染时间。一旦免疫系统消灭了功能性病毒，作弊者就不会再有任何受害者可利用。

洛佩兹发现，如果她以新的方式看待病毒，她的结果就有意义。洛佩兹不再关注不完整病毒在作弊的观点，而是开始考虑它们和功能性病毒共同努力实现长期生存的共同目标。她意识到，如果功能性病毒无法控制地复制，它们可能会在传播到新宿主之前压垮并杀死当前宿主。那会弄巧成拙。

洛佩兹说：“你需要一定程度的免疫反应，才能让你的宿主存活足够长的时间，让你继续前进。”

她说，这就是不完整病毒发挥作用的地方。它们可能会控制感染，以便宿主有机会将病毒传播给下一个宿主。这样，有功能的病毒和不完整的病毒可能会合作。功能性病毒产生分子机制来制造新病毒。与此同时，不完整的病毒会减慢功能病毒的速度，以避免耗尽宿主，从而结束整个社区的感染运行。

近年来，洛佩兹和她的同事发现，不完整的病毒可以通过多种方式抑制感染。例如，它们可以触发细胞做出反应，就像它们受到热或冷的压力一样。细胞的部分应激反应会关闭蛋白质构建工厂以节省能量。在此过程中，它还阻止了更多病毒的产生。

克里斯托弗·布鲁克伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的病毒学家同意洛佩兹的观点，即病毒存在于社区中。更重要的是，他怀疑不完整的病毒在细胞中还有其他作用，而他和他的科学家同事们尚未弄清楚。

布鲁克正在寻找流感病毒中这些作用的证据。完整的流感病毒有 12 个基因片段，通常产生 XNUMX 种或更多蛋白质。但当受感染的细胞产生不完整的病毒时，它们有时会跳过基因的中间部分，将开头和结尾缝合起来。尽管发生了巨大的变化，这些改变的基因仍然产生蛋白质——但是可能具有新功能的新蛋白质。在二月份发表的一项研究中，布鲁克和他的同事 发现了数百种新蛋白质 在流感感染的细胞中。由于这些蛋白质对科学来说是新的，研究人员正在试图弄清楚它们的作用。对其中一种病毒的实验表明，它可以附着在完整病毒产生的聚合酶蛋白上，并阻止它们复制新的病毒基因组。

然而，目前科学家们基本上不知道不完整的病毒通过产生如此多的奇怪蛋白质来实现什么目的。 “我有限的想象力无法触及可能性的一小部分，”布鲁克说。 “这是病毒可以利用的原材料。”但他怀疑产生所有这些奇怪蛋白质的不完整病毒是骗子。

布鲁克说：“如果他们真的是纯粹的作弊者，我预计将会面临巨大的选择性压力，以尽量减少他们的产量。” “但我们却总是能看到它们。”

线条模糊

社会病毒学家现在正试图弄清楚病毒世界中究竟存在多少欺骗和合作行为。研究动物行为的科学家知道这有多困难。一个人可能在某些情况下作弊，而在另一些情况下合作。而且，看似合作的行为也有可能通过自私的欺骗而演变。

利克斯同意，不完整的病毒可能是病毒群落中富有成效的部分。但他认为，考虑这样一种可能性总是很重要的：即使他们看起来在合作，但实际上他们仍然在作弊。进化论预测，由于病毒的基因组很小，作弊行为经常会在病毒中出现。 “在病毒中，冲突占主导地位，”利克斯说。

事实上，作弊可以产生看似合作的适应。利克斯最喜欢的这种隐藏冲突的例子之一是纳米病毒，它会感染欧芹和蚕豆等植物。纳米病毒以惊人的方式复制。它们总共有八个基因，但每个病毒颗粒只有八个基因之一。只有当所有纳米病毒颗粒（每个颗粒都携带八种不同基因之一）同时感染同一株植物时，它们才能复制。植物细胞利用所有八个基因及其基因的新副本制造蛋白质，然后将其包装到新的外壳中。

你可能会看到纳米病毒并看到教科书上的合作案例。毕竟，病毒必须协同工作，其中任何一个才有机会复制。这种安排让人想起蜂巢的劳动分工，其中昆虫分担收集花蜜、照顾幼虫和寻找蜂巢移动的新地点的工作。

但利克斯和他的同事已经绘制出纳米病毒和其他所谓的病毒如何 多部分病毒 ——可能是通过作弊进化而来的。

想象一下，纳米病毒的祖先一开始就把所有八个基因包装在一个病毒基因组中。然后，该病毒意外地产生了只有一个基因的不完整的作弊者。当功能齐全的病毒复制其基因时，骗子就会蓬勃发展。如果第二个作弊工具进化出来，携带不同的基因，它将获得与利用完整病毒相同的好处。

当利克斯和他的同事们 建立了数学模型 对于这种进化场景，他们发现病毒很容易分解成更多的骗子。它们会不断分裂，直到没有能够自行复制的原始病毒被留下。纳米病毒现在可能相互依赖才能生存，但这只是因为它们的祖先相互之间不劳而获。合作的外表下隐藏着病毒式作弊。

理清病毒社会的本质需要多年的研究。但解开这个谜团可能会带来巨大的回报。一旦科学家了解了病毒的社会行为，他们也许能够使病毒相互攻击。

扭转局面

1990 世纪 XNUMX 年代，进化生物学家能够为抗病毒药物的开发提供帮助。当艾滋病毒感染者服用单一抗病毒药物时，病毒很快就进化出逃避它的能力。但当医生开出结合三种抗病毒药物的药物时，病毒就更难逃脱。病毒获得突变来抵抗这三种药物的可能性非常小。因此，艾滋病毒鸡尾酒疗法即使在今天仍然有效。

社会病毒学家现在正在研究进化生物学是否可以再次帮助对抗病毒。他们正在寻找病毒欺骗和合作方式中的漏洞，并利用这些漏洞来阻止感染。维尼努齐说：“我们认为这扭转了病毒的局面。”

维尼努齐和他的同事在感染寨卡病毒的小鼠身上测试了这个想法。他们设计了不完整的寨卡病毒，可以无情地利用功能性病毒。当他们将这些骗子注射到受感染的老鼠体内时，动物体内的功能性病毒数量迅速崩溃。法国公司 Meletios Therapeutics 已获得 Vignuzzi 的作弊病毒许可，并一直将其开发为针对多种病毒的潜在抗病毒药物。

在纽约大学，Ben tenOever 和他的同事正在设计一种可能更有效的流感病毒作弊器。他们利用了病毒生物学的一个怪癖：感染同一细胞的两种病毒的遗传物质有时会被包装成一种新病毒。他们想知道是否可以创造出一种可以轻易侵入功能性流感病毒基因组的作弊病毒。

纽约大学团队从流感感染的细胞中收获了不完整的病毒。从这批产品中，他们发现了一种超级作弊者，该作弊者非常擅长将其基因植入功能齐全的流感病毒中。由于作弊者的破坏，由此产生的混合病毒复制能力很差。

为了了解这种超级骗子作为抗病毒药物的表现，tenOever 和他的同事将其包装成鼻喷雾剂。他们用致命的流感病毒感染老鼠，然后将超级骗子喷入动物的鼻子里。这种超级作弊病毒非常擅长利用功能性病毒并减缓其复制，以至于老鼠在几周内就从流感中康复了。没有超级作弊者的帮助，动物们就死了。

当研究人员在老鼠被感染之前将超级骗子喷入老鼠的鼻子时，他们得到了更好的结果。超级作弊者潜伏在老鼠体内，一旦功能性流感病毒到达，就会对其进行攻击。

然后，tenOever 和他的同事们转向雪貂进行实验。雪貂更像人类一样经历流感感染：特别是，与小鼠不同，流感病毒很容易从生病的雪貂传播到邻近笼子里的健康雪貂。科学家们发现，鼻喷雾剂迅速降低了受感染雪貂体内流感病毒的数量，就像他们在老鼠身上看到的那样。然而，当科学家们观察受感染的雪貂传递给健康动物的病毒时，他们感到惊讶。它们不仅传播普通病毒，还传播隐藏在蛋白质外壳内的超级作弊者。

这一发现提出了一种诱人的可能性，即超级作弊者可能能够阻止新型流感病毒的传播。如果人们接受超级作弊病毒的喷雾，他们可以迅速从感染中恢复过来。如果他们确实将新病毒株传播给其他人，他们也会传播超级作弊者以阻止它。 “这是一种流行病中和剂，”tenOever 说。

至少在概念上是这样。 TenOever 需要在人体中进行临床试验，看看它是否能像在动物身上一样发挥作用。然而，他说，监管机构对批准这样的实验心存疑虑，因为这不仅仅是给人们提供一种对自己体内的病毒起作用的药物，而且还是一种可能传播给他人的药物，无论他们同意还是同意。不是。 “这似乎是死亡之吻，”tenOever 说，因为他希望将社会病毒科学转化为医学。

迪亚斯-穆尼奥斯认为，当我们还有很多东西需要了解时，对社会病毒学的利用保持谨慎是正确的。用惰性分子制造药物是一回事。部署病毒的社会生活则完全是另一回事。 “它是一个活生生的、不断进化的东西，”迪亚斯-穆尼奥斯说。