介绍
最近的两篇论文表明，在大脑发育的关键早期阶段，肠道微生物群——其中生长的各种细菌——有助于塑造对以后生活的社交技能很重要的大脑系统。 科学家在鱼类身上发现了这种影响，但分子和神经学证据振振有词地表明，某种形式的影响也可能发生在哺乳动物身上，包括人类。
In 一篇论文 发表于 XNUMX 月初 公共科学图书馆生物学， 研究人员发现，在缺乏肠道微生物组的情况下长大的斑马鱼的社交能力远低于结肠定植的斑马鱼，它们的大脑结构反映了这种差异。 在 相关文章 in BMC基因组学 九月下旬, 他们描述了受肠道细菌影响的神经元的分子特征。 这些神经元的等价物出现在啮齿动物身上，科学家们现在可以在包括人类在内的其他物种中寻找它们。
近几十年来，科学家们逐渐认识到肠道和大脑具有强大的相互影响。 例如，某些类型的肠溃疡与帕金森病患者的症状恶化有关。 临床医生早就知道胃肠道疾病在同时患有多动症和自闭症谱系障碍等神经发育障碍的人群中更为常见。
“不仅大脑对肠道有影响，肠道也会对大脑产生深远的影响，”说 卡拉马戈利斯，纽约大学 Langone Health 的儿科胃肠病学家，他没有参与这项新研究。 然而，这些解剖学上独立的器官如何发挥其作用尚不清楚。
菲利普沃什伯恩，俄勒冈大学的分子生物学家和新研究的主要合著者之一，二十多年来一直在研究与自闭症和社会行为发展有关的基因。 但他和他的实验室正在寻找一种新的模式生物，一种表现出社会行为但比他们的首选老鼠更快更容易繁殖的生物。 “我们可以在鱼身上做这个吗？” 他回忆说当时在想，然后：“让我们真正量化一下，看看我们是否可以衡量鱼的友好程度。”
无菌鱼
斑马鱼也被广泛用于遗传学研究，它们繁殖迅速并且天生具有群居性。 两周大后，它们开始以 12 到 XNUMX 条鱼为一组游荡。 它们在成年之前也是透明的，这使得研究人员无需解剖它们就可以观察它们的内部发育——这一壮举在哺乳动物模型中几乎是不可能的，比如老鼠。
该团队开始对来自缺乏肠道微生物组的“无菌”斑马鱼的胚胎进行实验。 小鱼孵化后，研究人员立即给其中一些鱼接种了健康的肠道细菌混合物。 但他们等了整整一周才给剩下的鱼接种疫苗，迫使它们从零开始开发。
出生时接种过疫苗的鱼在大约 15 天大时开始按计划聚集。 但是当无菌鱼开始生产时，“令人震惊的是，他们没有这样做，”说 朱迪思艾森，俄勒冈大学的神经科学家，也是这项新研究的合著者。 尽管这些鱼已经被追溯性地注射了肠道微生物，但它们并没有达到与同龄人相同的社会发展里程碑。
当 Eisen、Washbourne 和他们的团队检查鱼的大脑时，他们发现了明显的结构差异。 在没有微生物组的情况下度过生命第一周的鱼中，一组影响社会行为的特定前脑神经元显示出更多的相互联系。 该簇中的小胶质细胞也明显减少，小胶质细胞是负责清理大脑中碎屑的神经免疫细胞。 “这些是神经系统的重大变化，”艾森说。 “对我来说，这是巨大的。”
该团队假设健康的肠道微生物群以某种方式使小胶质细胞在斑马鱼大脑中蓬勃发展。 然后，在某些关键的发育时期，小胶质细胞就像维修工人一样，修剪神经元上疯狂分支的“手臂”。 没有小胶质细胞来修剪它们，无菌鱼的社会神经元变得像无人照料的荆棘一样纠结和杂草丛生。
肠道微生物如何向鱼类发育中的大脑发送信号以产生这些影响尚不清楚。 细菌释放出一系列惊人的化学物质，理论上任何足够小的化合物都可以穿过血脑屏障。 但也有可能是免疫细胞在肠道和大脑之间移动时携带信号分子，或者某些信号沿着迷走神经从肠道向上传播。
许多群居物种
类似的机制可能在其他脊椎动物（包括人类）的社会发展中发挥作用。 社会分组是整个动物王国的共同生存策略。 “这是在整个进化过程中保存得更好的行为之一，”说 利维亚·赫克·莫赖斯，加州理工学院的研究生物学家，没有参与新研究。
事实上，Washbourne 和 Eisen 之前已经在老鼠身上发现了几乎相同的社交神经元。 Washbourne 说：“如果你能在鱼和老鼠之间找到相同的细胞类型，你也可能在人类中找到相同的细胞类型。”
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然而，Morais 警告说，斑马鱼和老鼠都不是人类或彼此的完美类比。 她说，鱼和老鼠的神经通路有点不同。 这些生物中的每一种都有一组不同的肠道微生物，它们可能会释放不同的化学信号。
然而，该原则可能广泛适用于不同的生物群体。 Eisen 说，不同的微生物化学物质可能仍然会影响斑马鱼、小鼠、人类和其他动物大脑中小胶质细胞的丰度。 但她同意明确地将不同物种混为一谈是危险的。 她说，模式生物“与人并不完全相同”。
微生物群的多样性
未来，Eisen、Washbourne 和他们的团队想要准确查明斑马鱼的肠道微生物如何向其大脑发送信号。 他们还想确定神经发育的敏感期有多长，看看早期干预肠道是否能让大脑发育重回正轨。 最终，他们希望这项研究能够更深入地了解人类神经发育障碍是如何产生的——尽管这可能会很困难。
“问题是这个假设需要在人体上进行测试，”马戈利斯说，“但这非常具有挑战性。” 设计一项临床试验以测试人类婴儿肠道干预的后勤工作将很困难，因为自闭症谱系障碍等疾病通常要到 7 岁或更晚才被诊断出来，很可能在关键窗口关闭很久之后。
即使在同一物种的个体之间，微生物组也存在显着差异。 在大多数方面看起来几乎相同的两个人的肠道微生物群落可能相差超过 70%。 仅仅观察一个人的微生物组并不是神经发育障碍的有用诊断工具。 “没有单一的自闭症微生物组，”马戈利斯说。
对于 Washbourne 来说，如果这个敏感的发育时期存在于人类身上，那么几乎不可能进行干预。 “我不认为我们离灵丹妙药更近了，”他说。 但即使能够以某种细微的方式描述肠道对大脑的影响，也有助于解开一个非常复杂的人类谜团。 现在，他说，这就够了。
