En overraskende ny proteinafspiller genopretter hukommelsen i gamle mus

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

Hvis du har fulgt langtidsforskning, kender du allerede historien: ungt blod, enten direkte infunderet eller injiceret ind i gamle mus, Gendanner flere organfunktioner til deres yngre jeg , forlænger livet.

Muskler regenererer. Hjertevæv genvinder deres styrke. Hjerneområder, der er kritiske for indlæring og hukommelse, tændes igen, så behandlede ældre dyr lærer og husker nye miljøer hurtigere og bedre end jævnaldrende jævnaldrende.

Selvom terapien er langt fra den velsprogede "ungdomskilde", har terapien fanget både videnskabsmænds og iværksætteres interesse og fantasi. Kliniske forsøg er i værkerne for Alzheimers sygdom. Kommercielle virksomheder tilbyder de eksperimentelle infusioner til dem med viljen – og rigdommen – til at teste på sig selv. For at være meget tydelig: behandlingsdata på mennesker er sparsomme. Begejstringen er dog ved at nå frem en all-time høj.

Bortset fra hype, er et kernespørgsmål tilbage: Hvorfor virker terapien på mus? Hvad er den komponent, der gør et ungt dyrs blod til en foryngende eliksir?

I denne uge opdagede et hold ledet af Saul Villeda ved University of San Francisco en overraskende kandidat: blodpladefaktor 4 (PF4). Proteinet er ikke fremmed for videnskaben eller livet - din krop producerede sandsynligvis en masse som barn, da den haltede hjem med et skrabet knæ. PF4 er en del af blodsystemet, der forsegler ødelagte blodkar og hjælper blodet til at størkne efter skader.

Den nye undersøgelse, udgivet i Natur, viste, at det beskedne protein langt fra er en one-trick pony. I stedet for et simpelt proteintandhjul i kroppens sårhelende maskine, fungerer PF4 også som en ambassadør mellem hjernen og immunsystemet. Som ung dæmper proteinets "gatekeeper" inflammation og hjælper med at opretholde hjernens kognitive funktioner.

Desværre falder PF4-niveauerne i kroppen med alderen. Dråben anstifter en gnist af betændelse i hjernens "hukommelsescenter" - hippocampus - og hæmmer neuronernes evne til at kommunikere. Neurale netværk slår fejl. Det samme gør hukommelsen: Et gammelt dyr kæmper for at huske nye steder eller lære nye opgaver.

Det er ikke alle dårlige nyheder. I en test nulstillede et stik med PF4 delvist kroppens immunsystem, sænker niveauet af proteiner, der fremmer inflammation, og booster kognition hos ældre mus.

"Jeg fandt det super overraskende," fortalte Villeda Singularitet Hub. "Normalt tænker jeg på blodplader som mere støttespillere, men her ... [er de] aktive drivere af kognitiv foryngelse."

"De terapeutiske muligheder er meget spændende," sagde levetidsforsker David Sinclair ved Harvard University, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Hjerne, krop, blod

Hjernen er beskyttet af en cellevæg kaldet blod-hjerne-barrieren, som generelt forhindrer store molekyler i at sive fra blodet ind i hjernevæv. Vores noggins taler dog konstant med resten af kroppen gennem mindre kemiske budbringere i blodet.

Det lyder mærkeligt, men blod bærer et væld af kemiske informanter, der informerer hjernen om kroppens status – sult, varme, stress. Til gengæld regulerer disse budbringere også neurale netværksaktivitet og endda fødslen af nye neuroner i hjernen.

For over et årti siden fandt Villeda og kollegaer ud af, at det at tilslutte kredsløbssystemet hos unge mus med ældre vendte tiden tilbage for gnavernes bedstefædre (ærgerligt for de unge - de ældes hurtigere). Injektion af den flydende komponent af blod, kaldet plasma, havde lignende foryngende virkninger for flere organer.

Resultatet fik blandt andet flere hold til at gå på jagt efter den "magiske" komponent i ungt blod. Der har været et par stykker, hver med uransagelige navne. Eksempler? GDF11. gpld1. Pointen er ikke en akademisk fisketur. Det er snarere at finde en blodfaktor - eller sandsynligvis en cocktail af faktorer - der styrer aldring. Ved at målrette mod disse proteiner kan vi potentielt bremse eller vende tegn på aldring og tackle byrden af aldersrelaterede sygdomme.

Diamant i det hårde

Højre. Så hvorfor blodplader?

Det kommer ned til den eksperimentelle opskrift med ungt blod.

Plasma, den "vandige" del af blodet, er fyldt med opløselige proteiner, som opløst sukker i sirup. Den sædvanlige metode til fremstilling af plasma til såkaldte "ungt blod"-injektioner efterlader dog nogle blodplader i præparatet. Disse små blodlegemer, formet som middagstallerkener, hjælper normalt med at stoppe blødninger og hele sår. Denne eksperimentelle hikke fik Villeda og andre laboratorier til at spørge: vent, er blodplader involveret i at genoprette hjernens funktion?

I en første test sammenlignede holdet genekspressionsprofiler fra mus, der blev injiceret med unge blodplader, med tilsvarende gamle, som fik saltvand. Tonsvis af immunrelaterede gener dukkede op efter behandlingen og pegede på en hjerne i brand - neuroinflammation - som et tegn på aldring.

Dernæst injicerede de unge blodplader i ældre mus i løbet af en måned. Jabs sænkede neuroinflammation i hippocampus på flere måder. Hjernens immunceller - kaldet mikroglia - som normalt fremmer betændelse i den aldrende hjerne - kølede af. Niveauer af inflammatoriske proteiner faldt.

En uventet helt

Store. Men blodplader har flere proteiner. Er der en der skiller sig ud? Eller går flere spillere sammen for at vende tidens tand?

Ved hjælp af en række biokemiske undersøgelser blev holdet til sidst nulstillet på PF4. Blodpladefaktoren syntes at være den perfekte soldat til at bekæmpe aldring: dens niveauer er høje hos yngre dyr, men falder hurtigt hos ældre - i væv fra både mus og mænd.

Injektion af laboratoriefremstillet PF4 i ældre mus rekapitulerede tidligere resultater ved brug af unge blodplader. Neuroinflammation i hippocampus døde. Microglia slappede af, med deres indre pro-inflammatoriske gener ringet op.

Overraskende nok, ligesom gamle mus behandlet med blodplader, genoprettede PF4 også kroppens immunsystem - for eksempel immune T-celler - til en mere ungdommelig profil. Ændringerne var kun til stede i ældre mus - unge, der fik de samme PF4-stik fortsatte på deres lystige vej uden ændringer i deres hjernebetændelsesstatus.

"Jeg ser betændelse både i kroppen og hjernen som en væsentlig drivkraft for aldring. Det ser virkelig ud til at være en proces, der bygger bro mellem aldring og neurodegenerativ sygdom, og jeg tror, at vores fokus i stigende grad vil flytte sig mod at målrette immunsystemet for at redde kognitiv funktion ved aldring og sygdom,” sagde Villeda.

PF4 dæmpede ikke kun immunforsvaret i den aldrende hjerne. Yderligere analyser viste, at injektioner af blodfaktoren satte gang i en kaskade af molekylære processer, der hjælper neuroner med at koble til - og kommunikere med - hinanden, hvilket ofte tænkes som grundlag for hukommelse og kognition.

Så er der den ultimative validering: Ældre mus injiceret med human PF4 klarede sig bedre end deres jævnaldrende i to forskellige hukommelses- og navigationstest, som begge belaster hippocampus hårdt.

Uhyggelig handling på afstand

Aldring er kompleks, og PF4 er kun en del af puslespillet.

Men måske en stor del. Dena Dubal og David Coulter ved University of California, San Francisco, også hjemme på PF4 som en "budbringer" for klotho, et hormon, der forbedrer kognitionen i den aldrende hjerne. I mellemtiden Tara Walker ved University of Queensland fundet PF4, forhøjet efter træning, booster hippocampus til at generere nye neuroner og genoprette indlæring og hukommelse hos ældre mus.

Resultaterne "fik mig ud af vagt," forklarede Villeda. Alle tre forskningsgrupper fandt PF4 som en samlende faktor i flere behandlinger, der er kendt for at modvirke aldring - ungt blod, klotho og motion. Det peger på en konvergent mekanisme, der måske styrer adskillige facetter af aldring.

"Jeg var virkelig forbløffet over det faktum, at flere grupper identificerede den samme foryngende faktor, og jeg tror virkelig, at målretning af det perifere immunsystem vil vise sig lovende, når de forsøger at booste kognitiv funktion," sagde Villeda.

Det betyder ikke, at PF4 er det og sølvkugle mod tidens tikke. Aldring udfordrer alles biologi lidt forskelligt. PF4 - ligesom andre pro-ungdomsfaktorer - er muligvis kun en del af billedet for at udvide sundheden, når vi bliver grå.

"I sidste ende tror jeg, det vil være en kombinatorisk strategi, der giver den fulde 'foryngelse'-effekt," sagde Villeda.

Billede Credit: Sandy Millar / Unsplash