Anerkennung der nächsten Technologie auf CRISPR-Niveau für die Biologie

Jennifer Doudna gewann 2020 Nobelpreis für Chemie für ihre Mitentdeckung von CRISPR/Cas9, einer vielseitigen Plattform zur Genombearbeitung. In den zehn Jahren seit seiner Entdeckung ist der Werkzeugkasten der CRISPR-Technologien explodiert und wirkt wie Raketentreibstoff für die von Neugier getriebene Wissenschaft. Es ist auch zunehmend eine grundlegende Technologie für viele Biotech-Unternehmen.

In diesem Gespräch unterhält sich Doudna mit der Komplementärin von a16z Vijay Pande. Zuvor war er Professor an der Stanford University, wo er die Abteilung für Biophysik leitete. Während seiner Zeit dort gründete er auch die Projekt und Globavir Biosciences. 

Pande und Doudna setzen sich mit Fragen auseinander, mit denen Wissenschaftler an diesem Wendepunkt konfrontiert sind. Woran erkennt man eine Entdeckung, die weitere Möglichkeiten eröffnet? Ingenieurbiologie? Was wird passieren, wenn die CRISPR-Tools ausgereift sind? Wie sieht eine biologisch veränderte Zukunft aus und welche Verantwortung haben Wissenschaftler, sicherzustellen, dass diese Werkzeuge verantwortungsvoll eingesetzt werden?

Unterwegs spricht Doudna darüber, womit sie zu kämpfen hat, was sie überrascht hat und was möglicherweise nie umsetzbar sein wird.

Hinweis: Dieses Interview wurde ursprünglich als Folge von veröffentlicht Bio isst Welt. Das Transkript wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit leicht bearbeitet. Sie können sich die ganze Folge anhören hier.

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VIJAY PANDE: Wir sind so begeistert von unserer Fähigkeit, die Biologie zu konstruieren und das Gelernte zu nutzen, um neue Therapien, neue Dinge und synthetische Biologie zu entwickeln. Die Produkt- und Unternehmensseite blüht wirklich auf. Gleichzeitig wären wir ohne diese Grundlagenforschung wahrscheinlich nicht dort, wo wir jetzt sind. Wie sollten wir in Anbetracht dessen, was Sie gesehen haben, über dieses Gleichgewicht nachdenken?

JENNIFER DOUDNA: Es ist eine Freude, hier zu sein. 

Ich denke, Sie sprechen einen tollen Punkt an. Und das heißt: Wie erreichen wir die richtige Balance zwischen Grundlagenwissenschaft und Ingenieurwissenschaften oder fokussierter angewandter Wissenschaft? Wissen Sie, ich habe immer größtenteils das getan, was man als von Neugier getriebene Wissenschaft bezeichnen würde. Und zunehmend sehe ich mich mit Problemen oder Herausforderungen konfrontiert, an denen wir arbeiten und die direkt am Rande davon liegen. Man fragt sich irgendwie: Wissen wir genug, dass es sich jetzt um ein technisches Problem handelt, oder muss noch wirklich wichtige, grundlegende Arbeit geleistet werden, die sehr hilfreich sein könnte, aber vielleicht erst in ein paar Jahren?

Er war einfach schockiert über die Art und Weise, wie wir Wissenschaft betreiben. Sein Wort dafür war handwerklich. 

VIJAY: Ja. Wissen Sie, das ist eine knifflige Frage. Und ich denke, ein Teil davon liegt auch nur an den Zeitplänen. Wenn ich über Grundlagenforschung nachdenke, dachte ich an die Entdeckung und Erfindung von CRISPR, fast vergleichbar mit der des Transistors, wo man erst jetzt – 50 Jahre später – wirklich 10 Milliarden, 50 Milliarden Transistoren auf einen Rechner packen kann Chip, und Sie können diese atemberaubenden Dinge tun. Sie können also keine sofortigen Erträge erwarten, nicht einmal 10-Jahres-Renditen aus der Basisarbeit. 

Andererseits sind es diese großen Entdeckungen wie CRISPR, wie der Transistor, die wirklich große Veränderungen bewirken können. Es muss also natürlich ein Gleichgewicht bestehen. Ein großer Teil der Biologie besteht aus Entdeckungen. Es gibt einfach so viel zu lernen, so viel zu entdecken, im Vergleich zum Beispiel in der Physik, wo man viel mehr theoretisch arbeiten und es vorantreiben kann, oder sogar im Vergleich zum Ingenieurwesen, wo man prinzipiell mehr Dinge ausarbeiten kann. 

Wie würde die Industrialisierung von Bio aussehen?

VIJAY: Ich bin wirklich neugierig, wie wir auch nur den Entdeckungsprozess von einer Kunst in einen industrialisierten Prozess verlagern können. Können wir Entdeckungen industrialisieren? Wo sind wir jetzt damit und wohin können wir Ihrer Meinung nach gehen?

JENNIFER: Ja, das ist eine tolle Frage. Es erinnerte mich daran, dass ich einmal einen Besucher von Google hatte, der ins Labor in Berkeley kam. Er wollte einen Rundgang durch ein funktionierendes Labor für experimentelle Biologie machen. Und er war einfach schockiert über die Art und Weise, wie wir Wissenschaft betreiben. Sein Wort dafür war handwerklich. Er sagte: „Das sieht für mich nach Kunsthandwerk aus.“ Und er sagte: „Ich denke, Sie könnten viel tun, um Ihre Arbeit und dies und das zu automatisieren.“ 

Letztendlich war es jedoch nicht so einfach, die Arbeit, die wir leisten, zu automatisieren oder zu industrialisieren. In gewisser Weise ist dies sicherlich allein auf die Leistungsfähigkeit der Computer zurückzuführen, und es war ein großes Plus, mehr Programmierer und Leute zu haben, die rechnerisch denken und sich mit der Biologie befassen. Das hat sich wirklich sehr positiv ausgewirkt. Aber es gibt etwas in der Biologie, dass es stochastische Dinge gibt, die man einfach noch nicht wirklich vorhersagen kann.

Hin und wieder passiert etwas, das mich denken lässt: „Hm, vielleicht stehen wir an der Schwelle zu einer echten Veränderung.“ Zum Beispiel die kürzlich angekündigte Arbeit über die genaue rechnerische Vorhersage von Proteinfalten. Das scheint wirklich ein wirklich interessanter Fortschritt zu sein, der diesen Bereich revolutionieren könnte, oder? Man kann sich also vorstellen, dass sich so etwas auch in andere Richtungen ausbreiten könnte. Vielleicht wird es irgendwann viel einfacher, Genen eine Funktion zuzuordnen, weil wir über genügend prädiktive Informationen verfügen Wenn Sie das alles in den richtigen Algorithmus einspeisen, erhalten Sie nur eine sehr begrenzte Anzahl an Möglichkeiten, und das macht Ihre experimentelle Arbeit viel einfacher oder robuster.

VIJAY: Eines der Dinge hier ist, dass allein die Aspekte der Automatisierung ziemlich hart sind. Du wirst wie ein großer Roboter wie ein Tecan oder so etwas in der Art. Es ist ziemlich teuer. Und das gilt nur für eine bestimmte Art von Hochdurchsatz-Workflow. Während bei vielen Biologien N gleich fünf oder vielleicht vielen Wiederholungen ist. Aber nicht 5,000 oder 5 Millionen. 

Ich bin gespannt, ob ein Kit, genau wie die Innovationen, die wir in den letzten 20, 25 Jahren bei Kits gesehen haben, sowohl die Reagenzien als auch die Software enthalten könnte, um einen kleinen Desktop-Roboter wie Opentrons anzutreiben. Dieser Desktop-Roboter ist hier möglicherweise das Äquivalent eines PCs, da er schnell und flink sein und Dinge erledigen kann, und weil er im Kit, mit den Reagenzien und der Software zum Ansteuern geliefert wird, werden die Leute auf Kits aufbauen, Bausätze nach Bausätzen und so weiter. Und Sie kommen endlich zu etwas Nützlichem. 

Denn ich denke, Sie meinen vielleicht, dass wenn Sie einen großen Roboter hätten, dieser nicht schneller wäre, wenn Sie den kleinen Teil übernehmen müssten, oder? Es wäre wahrscheinlich aufwändiger als das Pipettieren von Hand. Glauben Sie, dass wir der richtigen Richtung näher kommen?

Ich dachte, wie kann ich das wirklich als etwas verteidigen, das etwas mit der menschlichen Gesundheit zu tun hat?

JENNIFER: Ich versuche darüber nachzudenken, wo in meiner eigenen Forschungswelt die wirklichen Engpässe liegen. Es war wirklich zwei und eins kann nicht mit einem Roboter gelöst werden, zumindest bis wir Roboter bekommen, die selbstständig denken, wahrscheinlich, denn das ist wirklich auf der Ebene des Bauchgefühls. Es gibt viele, viele Ideen, aber nur einige davon sind gut. Und wie finden Sie heraus, wofür Sie Ihre Zeit aufwenden werden? Es gibt also immer noch dieses Problem. 

Aber sobald man eine gute Idee hat und einfach nur die Experimente durchführt, denke ich, dass flinke, kleine und nicht sehr teure Roboter im Labor wirklich hilfreich sein könnten. Ich muss sagen, wissen Sie, wir haben mit einer Reihe von [Robotern] gearbeitet … Und ja, wie Sie sagten, handelt es sich normalerweise um eine große Kiste, die für eine bestimmte Art von Aufgabe konzipiert ist. Zumindest meiner Erfahrung nach sind sie oft sehr wählerisch.

Sie müssen also ziemlich viel Zeit damit verbringen, das Ganze mit dem, was Sie zu tun versuchen, zum Laufen zu bringen und vielleicht sogar eine Person zu schulen oder eine Person einzustellen, die für den Betrieb dieses Roboters verantwortlich sein wird. Und dann könnte man es einige Monate lang laufen lassen und dann entscheiden: „Oh, jetzt möchte ich mein Experiment ändern, etwas anderes machen, aber jetzt ist dieser Roboter dafür nicht mehr geeignet“, oder? Ich denke, wenn es eine Möglichkeit gäbe, kleine Roboter zu haben, die sich leicht an verschiedene Aufgaben anpassen lassen und diese sehr genau erledigen könnten ... Ich denke, es könnte der Fall sein, dass Sie einzelne kleine, nicht zu teure Roboter hätten, die gut darin sind Eine bestimmte Art von Aufgabe und Sie haben einen anderen Roboter für verschiedene Arten von Tests, der funktionieren könnte. Ich denke, das könnte wirklich hilfreich sein.

VIJAY: Nun, und ich denke, hier kommt die Industrialisierung zum Einsatz. Wenn Sie eine Schuhfabrik bauen, werden Sie Schuhe herstellen. Und Sie werden vielleicht etwas andere Schuhe herstellen, aber Sie werden keine Teddybären oder ähnliches herstellen. Dagegen muss man sehr flink sein und vielleicht führt man in der nächsten Woche, am nächsten Tag oder so etwas in der Art ein völlig anderes Experiment durch. Und ich denke, es ist diese Generalisierbarkeit, die wir brauchen. Aber wissen Sie, der vielleicht aufregendste Punkt ist dieser Wandel. Ich sehe so viele Menschen, die den Übergang von der reinen, von Neugier getriebenen Forschung hin zur angewandten Forschung vollziehen.

JENNIFER: Das hat in vielerlei Hinsicht wirklich viele Dinge unterstrichen, die ich im Laufe der Jahre in meinem eigenen Labor getan habe, angefangen mit der Zeit, als ich meine Lehrtätigkeit mit der Untersuchung der Strukturen von Ribosomen begann. Wissen Sie, das hat uns letztendlich wirklich auf das Gebiet der RNA-Interferenz und der RNA-Moleküle in Viren geführt, die Teil der Maschinerie zur Steuerung der Translation in infizierten Zellen sind. Und dann von dort zu CRISPR. 

Dies waren immer Projekte, die in meinem Labor unter der Perspektive gestaltet wurden: Wie funktioniert das? Wissen Sie, wie funktioniert das aus molekularer Sicht, ob es um die tatsächlichen Strukturen der zugrunde liegenden Moleküle oder ihr enzymatisches oder biochemisches Verhalten geht? So gehen wir auch CRISPR an. Für uns war es am Anfang wirklich so, dass dies wie ein adaptives Immunsystem in Bakterien aussieht, das in irgendeiner Weise RNA-gesteuert ist. Wie funktioniert das? Es war ein Projekt, das mit dieser wirklich grundlegenden Frage begann.

Über den Sprung von der Biologie zum Werkzeug

VIJAY: Es besteht eine scheinbar große Lücke zwischen der Erforschung eines adaptiven Immunsystems von Bakterien und der Fähigkeit, Genome zu manipulieren, und der Entwicklung neuer Therapeutikaklassen für Dinge, die bisher nicht medikamentös einsetzbar waren. Wie kam es, dass Sie die Zusammenhänge erkannten?

JENNIFER: Ehrlich gesagt, als wir vor fast einem Dutzend Jahren mit dieser Arbeit begannen, hatte ich sicherlich nicht damit gerechnet, dass sie so verlaufen würde. Tatsächlich war ich anfangs etwas zurückhaltend bei der Arbeit daran, da ich Fördermittel vom NIH und vom Howard Hughes Medical Institute erhielt. Ich dachte, wie kann ich das wirklich als etwas verteidigen, das etwas mit der menschlichen Gesundheit zu tun hat? Und jetzt hat es, wie wir alle wissen, alles mit der menschlichen Gesundheit zu tun. Es begann mit den ganz grundlegenden Fragen: Wie funktioniert dieses Immunsystem? Und dann eine ganz konkrete Frage zu einem bestimmten Protein, Cas9, das eindeutig eine zentrale Rolle im CRISPR-Immunsystem einiger Bakterien spielt.

Und dann wurde aus diesen biochemischen Daten ziemlich offensichtlich, dass dieses Enzym, das als RNA-gesteuerter Spalter von DNA fungiert, so gesteuert werden kann, dass es eine gewünschte DNA-Sequenz spaltet. Dieses Konzept passte so gut zu all den anderen Arbeiten, die im Bereich der Genombearbeitung durchgeführt wurden, weil Menschen nach Möglichkeiten suchten, DNA in Zellen so zu schneiden, dass ein Doppelstrangbruch entsteht, der die Zelle dazu veranlassen würde, die DNA durch Einführung eines zu reparieren Änderung in der Reihenfolge. Hier hatten wir also dieses Hackbeil, das programmierbar war, sodass man ihm sagen konnte, wohin er gehen und einen Schnitt machen musste. Und das harmonierte wunderbar mit der gesamten Arbeit zur Genomtechnik unter Verwendung früherer Technologien. Es ist nur so, dass es viel einfacher geht.

Naturgeschaffen für die Technik

VIJAY: Eines der lustigen Dinge an Dingen, die aus der natürlichen Selektion hervorgegangen sind, ist, dass es den Anschein hat, als wären [CRISPR-Systeme] so entwickelt worden, dass sie evolvierbar sind. Ich denke an Chaperone und Dinge, die Proteinen dabei helfen, Dinge zu tun. Eines der Kennzeichen der Einführung einer technischen Mentalität oder von technischen Ansätzen ist, dass iterative Verbesserungen möglich sind. Von Jahr zu Jahr kann es etwas besser werden. Und oft summiert sich diese Verbesserung fast wie ein Zinseszins, bei dem man spüren kann, dass es einen Wandel von „Jetzt ist die Zeit, neugierig zu sein“ zu „Dies ist die Zeit, zu konstruieren“ gibt.

JENNIFER: Nun, eines der Dinge, die aus technischer Sicht an CRISPR so aufregend sind, ist, dass es sich als ein System erwiesen hat, das sich sehr gut modifizieren lässt. Ich denke, Sie machen wirklich deutlich, dass die Natur die Dinge sowieso so vorsieht. Wir sehen das in der natürlichen CRISPR-Biologie, weil es eine große Sammlung dieser Enzyme gibt, die sich in verschiedenen Bakterien entwickelt haben, und sie können sehr unterschiedlich aussehen und eine Reihe von Aktivitäten ausüben. Es ist also offensichtlich, dass die Natur diese Proteine ​​für ihre natürliche Umgebung optimiert und feinabstimmt. Im Kopf habe ich die Vision dieses ganzen Werkzeugkastens, der rund um diesen RNA-gesteuerten Mechanismus aufgebaut ist und alle möglichen interessanten unterschiedlichen chemischen Aktivitäten hinzufügt, die diese Art von Manipulation und Genomen ermöglichen.

Sie sehen alle sehr interessant aus. Daher fällt es uns schwer herauszufinden, worauf wir unsere Bemühungen konzentrieren wollen und ob es sich lohnt, am nächsten CRISPR-System zu arbeiten, anstatt unser Netz in eine andere Richtung auszurichten.

Im Jahr 2013 gab es eine Kaskade von Veröffentlichungen Das kam in diesem Jahr von verschiedenen Gruppen und zeigte, dass man mit inhumanen Cas9-Zellen Zebrafische manipulieren kann. Es gab viele wirklich interessante Beweise für prinzipielle Entdeckungen, die mithilfe des CRISPR/Cas9-Systems vorgelegt wurden und die deutlich machten, dass dies ein transformatives Werkzeug für alle Arten von Wissenschaft sein würde. Nicht nur Grundlagenforschung – Dinge, die durch die Möglichkeit möglich wurden, die Funktion von Genen zu untersuchen und gezielt Knockouts in Zellen vorzunehmen –, sondern, ehrlich gesagt, auch, um sie auf sehr praktische Weise zu nutzen. Nämlich um zum Beispiel crektive Mutationen in Genen, die die Sichelzellenmutation reparieren würden, solche Dinge. 

Mein Mindset dachte bereits darüber nach, wie wir diese nutzen? Es handelt sich eindeutig um interessante Enzyme. Sie haben eindeutig einen Nutzen im Forschungsbereich. Das hat sich gegenüber unserem ursprünglichen Denken einfach unendlich erweitert. Das war: Können wir diese nutzen? Diagnostik Oder nutzen Sie sie zum Nachweis verschiedener Arten viraler RNAs und nutzen Sie dabei im Wesentlichen ihre Wirkung in der Natur aus, tun Sie dies jedoch in einer In-vitro-Umgebung als Forschungsinstrument? Aber ich denke, da ist noch viel Start- und Landebahn.

VIJAY: Ja, absolut. 

Erkennen des nächsten konstruierbaren Systems

VIJAY: Ich bin gespannt, wie Sie ein Gespür dafür haben, was als nächstes in der Biologie machbar sein wird. Gibt es Dinge, auf die Sie sich freuen? Oder gibt es Tipps, die Sie den Leuten geben würden, wie sie das überhaupt erkennen könnten?

JENNIFER: Nun, das ist hart. Es ist eines dieser Dinge, bei denen man entweder unter dem Laternenpfahl nach Dingen sucht, die wie Dinge aussehen, die man bereits kennt, oder man leistet grundlegende Arbeit, zu welchem ​​Thema auch immer, aber man hat ein Auge darauf, Sie wissen schon, „wenn.“ „Wenn ich zufällig auf etwas stoße, das so aussieht, als ob es nützlich oder umsetzbar wäre, lasse ich das beiseite.“ 

Damit Jillian Banfield in Berkeley beschäftigt sich seit langem mit bakteriellen Metagenomen. Das bedeutet im Grunde nur, dass wir die DNA-Sequenzen von Mikroben entnehmen und wieder zusammenfügen können, sodass wir wissen, wie ihr gesamtes Genom aussieht. Anschließend lernen Sie die Grundlagen der Biologie kennen, indem Sie verschiedene Arten von Analysen durchführen. Sie war tatsächlich eine der ersten Personen, die auf diese Weise auf CRISPR-Sequenzen stieß.

Wie Sie sich vorstellen können, stößt sie bei ihrer Arbeit auf allerlei wirklich interessante Beobachtungen. Eine unserer Herausforderungen besteht darin, dass sie oft zu mir kommt und sagt: „Hey, ich habe diese wirklich coole Beobachtung und, wissen Sie, was denken Sie?“ Und sie sehen alle sehr interessant aus. Daher fällt es uns schwer herauszufinden, worauf wir unsere Bemühungen konzentrieren wollen und ob es sich lohnt, am nächsten CRISPR-System zu arbeiten, anstatt unser Netz in eine andere Richtung auszurichten. Bis zu einem gewissen Grad versuchen wir, beides zu tun, aber das fällt mir schwer. Es ist nicht wirklich einfach herauszufinden, woher die nächste große Erkenntnis oder Technologie kommen wird.

Manchmal, wenn das passiert, können Menschen auch einen Tunnelblick bekommen, oder? Jeder beginnt in eine Richtung zu arbeiten. Dennoch könnte es da drüben etwas sehr Interessantes geben, auf das sich die Menge nicht konzentriert, das aber wirklich sehr, sehr wichtig ist.

VIJAY: Ja. Nun, ich bin neugierig, eine Hypothese an Ihnen zu testen und zu sehen, was Sie denken. Sie sollten sich frei fühlen, das komplett abzuschießen, es würde mir nur das Herz brechen, das ist alles. Eines der wirklich interessanten Merkmale der Biologie ist die Modularität. Wissen Sie, von Aminosäuren über Proteine, Komplexe, große Dinge bis hin zu Zellen, Organellen, Geweben und Organen usw. gibt es auf vielen Ebenen eine Art Modularität. Und Sie können mit der Aminosäure oder dem Protein herumspielen oder Dinge auf verschiedenen Ebenen tun. So muss nicht alles sein Atom für Atom neu gestaltet. Sie können Teile usw. neu entwerfen, sodass Modularität ein Teil ist. Dann können Sie beginnen, diese Bausteine ​​auf interessante Weise zusammenzusetzen, und das haben wir offensichtlich auf so viele verschiedene Arten gesehen. Haben Aspekte der natürlichen Selektion hier wirklich die technischen Fähigkeiten vorangetrieben, oder können Sie sich Zeiten vorstellen, in denen sie gegensätzlich sind? Weil es nicht so sein muss.

JENNIFER: Richtig. Nein, das muss nicht der Fall sein. Als Sie die Frage stellten, dachte ich an unsere gemeinsame Geschichte mit Ribosomen. Denn wissen Sie, als die Menschen in den 1980er Jahren diese katalytischen RNAs entdeckten, herrschte eine enorme Aufregung darüber, etwas zu konstruieren, was es in der Natur nicht gab. Wenn man jetzt zurückblickt, denke ich, dass es nicht so einfach war, viel an Ribosomen zu manipulieren, um sie dazu zu bringen, Dinge anders zu machen, als man sie in der Natur vorfindet. Wenn man dann natürlich hinschaut, stellen wir auch fest, dass es keine große Anzahl verschiedener Arten von Ribosomen gibt.

VIJAY: Im Vergleich zu Enzymen, die eine große Vielfalt aufweisen.

JENNIFER: Genau. Ich denke, das ist ein Beispiel, wo Ihre Hypothese zutrifft. Bei CRISPR ist es dann in gewisser Weise umgekehrt, da wir in der Natur eine große Anzahl sehr unterschiedlicher Formen von CRISPR/Cas-Proteinen sehen. Sie haben den gleichen Mechanismus, funktionieren aber etwas anders. Ich denke also, dass das im Einklang steht, zumindest mit der Vorstellung, dass wir im Labor feststellen, dass die Natur dies auch als eine sehr flexible Plattform für die Manipulation von DNA, oder in manchen Fällen RNA, in Zellen herausgefunden hat.

VIJAY: Ja. Ich bin immer auf der Suche nach dem Moment, in dem wir das Gefühl haben, diesen Übergang geschafft zu haben. Dieser Moment ist wirklich wichtig, um Mitarbeiter einzubeziehen oder darüber nachzudenken, Forschungsgelder für die Risikofinanzierung bereitzustellen. Woher wissen Sie, dass wir diesen Moment gefunden haben? Es hört sich fast so an, als müsste man ein paar Dinge ausprobieren. 

Ich meine, eine der wichtigsten katalytischen Maschinen auf der Erde, das Ribosom, ist ein Ribozym. Sie könnten also große Hoffnungen darauf setzen. Aber das muss nicht sein. Solange Sie lesen, schreiben, bearbeiten und ändern können, können Sie mit der Erstellung von Varianten beginnen und versuchen, diese Dinge zu tun. Und manche Dinge werden konstruiert, wenn etwas passiert. Ich schätze, du wirst sehen, ob es ankommt. Wir sehen das in der Wissenschaft und bei Start-ups, wo einfach Leute reinströmen und merken, dass da wirklich etwas ist.

JENNIFER: Ja. Nun, ich werde es Ihnen ein wenig erzählen. Als wir Mitte bis Ende der 2000er Jahre mit der Arbeit an CRISPR-Proteinen begannen, kamen wir auf die Idee, dass es sich hierbei um sehr nützliche Enzyme für Forschungszwecke handeln könnte. Der erste Anruf, den ich jemals mit einem Risikokapitalgeber hatte, war ein Anruf, bei dem ich ihm die Daten beschrieb, die wir für diese CRISPR/Cas-Proteine ​​hatten, die RNA in sehr kurzer Zeit binden und schneiden können auf genaue Weise und wie Sie diese Aktivität möglicherweise zum Nachweis bestimmter RNA-Sequenzen nutzen können. Wissen Sie, wir haben eine Stunde lang telefoniert und darüber geredet: „Was ist die Killer-App dafür?“ Und nichts ist wirklich geliert. Es gab Ideen, aber es gelierte nicht wirklich, und wie würde man ein solches Protein überhaupt modifizieren, um es nützlicher zu machen? Es ist nicht wirklich klar. Nach diesem Anruf dachte ich irgendwie: „Okay, nun, wir sind wahrscheinlich noch nicht an einem Punkt angelangt, an dem wir die Möglichkeit haben, in viele Richtungen zu expandieren.“

Und das war ganz anders als bei Cas9, oder? Denn man wusste sofort, dass man niemanden fragen musste. Es war so, als ob das ganz klar etwas sein wird, das wirklich nützlich sein wird. Dann stellte sich die Frage: Wie umfassend kann man es so konstruieren, dass es verschiedene Aufgaben erfüllt? Und wie Sie sagten: Wenn die Leute anfangen, sich auf ein Feld zu stürzen und in ihren eigenen Projekten Fuß zu fassen, sehen Sie ein exponentielles Wachstum. Das ist wirklich aufregend, wenn man sieht, wie das in der Wissenschaft passiert. Wir haben es in den letzten Jahren auch im Bereich der Bildgebungstechnologien sowie bei Krebsimmuntherapien gesehen, wo es einfach so viele Möglichkeiten gibt und viele Leute darauf einsteigen. Ich bin gespannt, wie Sie mit Ihrem VC-Hut auch darüber denken.

Technologien wie CRISPR kommen in den meisten Fällen aus dem Nichts in dem Sinne, dass sie aus einer grundlegenden, von Neugier getriebenen Wissenschaft stammen.

Aber manchmal, wenn das passiert, können Menschen auch einen Tunnelblick bekommen, oder? Jeder beginnt in eine Richtung zu arbeiten. Dennoch könnte es da drüben etwas sehr Interessantes geben, auf das sich die Menge nicht konzentriert, das aber wirklich sehr, sehr wichtig ist. Wie denken Sie darüber, wenn Sie diese exponentielle Hektik auf einem Feld sehen und dennoch das Gefühl haben, dass uns vielleicht etwas entgeht?

VIJAY: Das ist eine wirklich schwierige Frage. Wie alles andere regeln Sie es doch mit einem Portfolio, oder? Ob es sich um ein Portfolio von Doktoranden und Postdocs in Ihrem Labor handelt, die verschiedene Dinge tun, oder um ein Portfolio von Dollars, oder ein Portfolio von Unternehmen, ein Portfolio von Ideen. Ich denke, einige der aufregendsten Dinge sind die konträren Dinge. Aber abgesehen davon kommt es nur darauf an, ob die Daten stimmen und ob da wirklich etwas stimmt. Eines der Dinge, die mir meine stärksten Mentoren immer aufgezwungen haben, ist, dass wir als PIs oder als Investoren einen Sinn für guten Geschmack haben müssen, oder? Haben Sie ein gewisses Gespür für Vermutungen, ein Bauchgefühl dafür, wo die Interessen liegen oder wo unsere Neugier ist, oder?

JENNIFER: Ich kann nur zustimmen. Das Bauchgefühl bei einem sehr realen Projekt hat etwas Unquantifizierbares.

Wählen Sie Ihre Richtung

VIJAY: Wissen Sie, Sie waren mittlerweile Gründer oder Mitgründer vieler Startups. Welche Lektionen haben Sie gelernt oder welchen Rat würden Sie den Menschen geben, die hinter Ihnen stehen und in diese Fußstapfen treten möchten? Besonders angesichts all der Dinge, die wir tun können, die wir noch vor ein paar Jahren nicht tun konnten. Wie wirkt sich das auf Ihre Einstellung zum Unternehmensaufbau aus?

JENNIFER: Damit habe ich im Moment tatsächlich Probleme, Vijay, denn es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, die auf der Arbeit der CRISPR-Biologie und -Technologie aufbauen und für ein Unternehmen reif sein könnten. Eine der Herausforderungen bei CRISPR ist die gesamte Frage der Bereitstellung. Wie schleust man CRISPR-Moleküle in Zellen ein, sei es in Pflanzen oder in Menschen? Es ist ein Problem, oder? Und es ist ein Problem, das noch nicht wirklich umfassend angegangen wurde. Ist das also ein technisches Problem? Ja. Aber ist dazu auch eine grundlegende Entdeckung nötig? Ich denke, die Antwort lautet wahrscheinlich „Ja“. Man braucht also irgendwie beides. 

Ist das also besser in einem Unternehmen oder in akademischen Laboren möglich? Auch hier lautet die Antwort wahrscheinlich beides. Dann geht es darum, herauszufinden, wie man eine solche Herausforderung meistert und, sagen wir, ein Unternehmensteam mit den richtigen Leuten um sie herum aufbaut. Im Idealfall würde man so etwas mit den richtigen Investoren machen, die anerkennen: „Ja, das ist kein kurzfristiges Problem. Es wird im Laufe der Zeit gelöst werden.“ Hoffentlich haben Sie darin einige kurzfristigere Ziele eingebaut, damit Sie aus Unternehmenssicht an Fahrt gewinnen können. Aber man braucht ein Team, das bereit ist, sich wirklich in Forschung und Entwicklung zu investieren, um Durchbrüche zu erzielen.

Verantwortungsvoll voranschreiten

VIJAY: Wenn ich also an diese Welt denke, vielleicht in 10, 20 Jahren. Sie denken an das technische CRISPR, das den Rest der Biologie auf so viele verschiedene Arten manipuliert. Wir könnten über Gesundheitsversorgung sprechen, wir könnten über Energie und Klimawandel sprechen, wir könnten darüber sprechen, 10 Milliarden Menschen auf dem Planeten nachhaltig und gesund zu ernähren. Wenn ich über viele der Herausforderungen nachdenke, vor denen die Welt steht, sind sie auf einer bestimmten Ebene von Natur aus biologischer Natur oder könnten mit der Art von ingenieurbiologischen Technologien, die wir nutzen, angegangen werden. 

Ich bin gespannt, wie Sie über die Prinzipien denken, wie wir mit dem umgehen sollen, was wir tun können, denn auch die Kehrseite kann potenziell beängstigend sein, oder? Die Dinge, die Menschen mit dieser großen Macht tun könnten – und sie könnten das Gegenteil von dem tun wollen, was wir beschrieben haben. Ich bin gespannt, was Sie über die Leitprinzipien für den Umgang mit dieser neuen Macht denken.

JENNIFER: Cool. Wow. Du hast mir am Ende eine schwierige Frage gestellt, Vijay. Nun, ich denke, dass ein Teil der Lösung dieses Problems in aktivem Engagement liegt. Ich bin ein großer Befürworter von Transparenz und Engagement von Wissenschaftlern, insbesondere akademischen Wissenschaftlern, mit Menschen außerhalb dieses akademischen Elfenbeinturms. Ich denke, das ist sehr wichtig. Ehrlich gesagt hat es mir in den letzten Jahren mit CRISPR sicherlich geholfen, über all die Herausforderungen nachzudenken. Und wie Sie sagten, es bietet viele wissenschaftliche Möglichkeiten. Auf welche davon sollte man sich also am wichtigsten konzentrieren? Das ist eine Frage. Aber dann geht es doch auch darum, sicherzustellen, dass die Technologie produktiv und nicht destruktiv weiterentwickelt wird, oder? Ich persönlich denke also, dass es wirklich darum geht, sich möglichst breit zu engagieren, aber auch nach Möglichkeiten zu suchen, Synergien zu schaffen.

Nehmen wir das Beispiel des Klimawandels. Es ist wahrscheinlich die große existenzielle Bedrohung, der sich die gesamte Menschheit derzeit gegenübersieht. Ist es angemessen, dieses Problem mit biologischen Lösungen anzugehen? Absolut. Die Frage ist also, wie man das macht. Um noch einmal auf das CRISPR-Beispiel zurückzukommen: Ich denke darüber nach mit kollegen arbeiten die sich auf das Bodenmikrobiom konzentrieren. Welche Möglichkeiten gibt es, Bodenmikroben zu manipulieren, um die Kohlenstoffbindung zu verbessern, aber auch die Produktion von Nahrungsmitteln zu steigern und mit den Problemen eines sich ändernden Klimas umzugehen, und zwar aus Sicht des Bodens und der Landwirtschaft? Das ist also ein Bereich. Ist das etwas, woran ich arbeite? Das ist nicht richtig? Aber es ist etwas, bei dem ich gerne anderen die Möglichkeit geben würde, Gruppen einzuberufen und die Menschen auf die Möglichkeiten aufmerksam zu machen, die diese Technologie für die Probleme bietet, an denen sie arbeiten.

VIJAY: Ja. Wissen Sie, wenn ich über diese Frage nachdenke, denke ich, dass der Nordstern für mich versucht, Dinge zu tun, von denen wir glauben, dass sie mit der bestehenden Biologie im Einklang stehen können. Denken Sie also an fossile Brennstoffe, bei denen Sie all dieses Zeug aus dem Boden pumpen, und dann haben Sie all diesen Restmüll, den wir vielleicht in Plastik umgewandelt haben, das zu verschiedenen Arten von Abfall wird. 

Aber eines der Schlüsselprinzipien in der Biologie ist die Kreislaufnatur von Dingen, bei denen der Haupteintrag die von der Sonne kommende Energie ist, der Rest aber weitergeht, weil es immer unbekannte Unbekannte geben wird. Aber wenn wir an dieser Ausrichtung festhalten können, haben wir eine Chance. Und was mich an CRISPR oder anderen biotechnologischen Technologien wirklich begeistert, ist, dass es sich anfühlt, als wäre es die beste Hoffnung, im Einklang mit der Natur zu sein, weil wir es auf eine hoffentlich natürlichere Art und Weise tun.

JENNIFER: Nein, das ist sehr interessant. Und es kommt auf die Frage zurück: Sind gentechnisch veränderte Organismen natürlich oder nicht? Ich meine, du hast recht. Wenn man mithilfe der Technik an Organismen herankommt, die existieren würden, wenn sie genügend Zeit hätten, sich zu entwickeln, dann will man einfach nicht eine Million Jahre warten, oder?

VIJAY: Das ist genau richtig. Man schießt es einfach ein bisschen entlang, wie beim Eisstockschießen, um es auf die richtige Art und Weise am Laufen zu halten, aber nichts Extremes.

Gerade in letzter Minute ist CRISPR ein Beispiel für eine Technologie, die in der Öffentlichkeit sehr bekannt ist. Ich denke, die Leute hören viele verschiedene Dinge darüber. Ich bin neugierig, ob es etwas gibt, von dem Sie sich wünschen, dass die Öffentlichkeit die Wissenschaft, die Sie betrieben haben, besser versteht?

JENNIFER: Nun, ich denke, es kommt in gewisser Weise zu unserem Ausgangspunkt zurück. Ich denke, es ist wichtig zu verstehen, dass Technologien wie CRISPR in den meisten Fällen aus dem Nichts kommen, in dem Sinne, dass sie einer grundlegenden, von Neugier getriebenen Wissenschaft entstammen. Daher ist es wirklich wichtig, diese Art von Arbeit zu unterstützen, gemeinsam mit Menschen, die diese Entdeckungen nutzen und anwenden. So etwas entsteht nicht einfach so, oder? Es muss durch einen stochastischeren Prozess der Grundlagenforschung aufgedeckt werden.

Veröffentlicht am 28. Juni 2022