Las enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por una pérdida progresiva de la función cerebral, son el resultado principalmente de la pérdida sináptica y la muerte de las células neuronales en el sistema nervioso central. La enfermedad de Alzheimer (EA) es posiblemente el trastorno neurodegenerativo más común que conduce a la demencia. La etiología y patogénesis de la EA no se comprenden completamente y faltan tratamientos farmacológicos eficaces que modifiquen la enfermedad.
Trabajos anteriores han demostrado que los factores genéticos, ambientales y relacionados con la edad, junto con las alteraciones en el metabolismo energético, la autofagia y la función sináptica, contribuyen a la patogénesis de la EA. Un nuevo estudio realizado por científicos de Investigación de Scripps y MIT (MIT) ha encontrado una pista sobre la causa molecular de Alzheimer. Esta pista también puede explicar por qué las mujeres tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad.
Los científicos descubrieron que los cerebros de las mujeres que habían muerto a causa de esta afección tenían concentraciones considerablemente mayores de complemento C3, una peligrosa proteína de respuesta inflamatoria que ha sufrido modificaciones químicas. Además, demostraron que el estrógeno normalmente protege contra la formación de este tipo de complemento C3.
El autor principal del estudio, Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor y catedrático de la Step Family Foundation en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research, dijo: "Nuestros nuevos hallazgos sugieren que la modificación química de un componente del sistema del complemento ayuda a impulsar el Alzheimer y puede explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente a las mujeres".
El laboratorio de Lipton investiga procesos bioquímicos y moleculares, como la nitrosilación de la proteína S, que da como resultado una versión modificada del complemento C3, que puede ser la causa de trastornos neurodegenerativos. Este proceso químico, que produce una “proteína SNO” modificada cuando una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une de forma segura a un átomo de azufre (S) en un aminoácido específico de las proteínas, fue descubierto por primera vez por Lipton y sus compañeros. . Pequeños grupos de átomos, como el NO, modifican con frecuencia las proteínas de las células.
Estas modificaciones normalmente activan o inactivan las funciones de una proteína objetivo. Debido a dificultades técnicas, la S-nitrosilación ha recibido menos atención que otras modificaciones de proteínas. Aún así, Lipton plantea la hipótesis de que las “tormentas SNO” de estas proteínas pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades. enfermedades neurodegenerativas.
En el último estudio, los científicos midieron la cantidad de proteínas modificadas en 40 seres humanos post mortem. sesos utilizando técnicas completamente nuevas para identificar la S-nitrosilación. Los cerebros se dividieron por igual entre hombres y mujeres: la mitad procedía de personas que habían muerto de la enfermedad de Alzheimer y la otra mitad de personas que no.
Los científicos encontraron 1,449 proteínas distintas que habían sido S-nitrosiladas en estos cerebros. Entre las que se alteran con mayor frecuencia se encuentran numerosas proteínas que ya se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer, incluido el complemento C3. Sorprendentemente, los cerebros femeninos con Alzheimer tenían niveles de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) que eran más de seis veces más altos que los de los cerebros masculinos con Alzheimer.
El sistema del complemento es un componente más antiguo del sistema inmunológico humano en términos de evolución. La "cascada del complemento" comprende una familia de proteínas, incluida la C3, que pueden activarse entre sí para provocar inflamación. Durante más de 30 años, los científicos han sabido que, en comparación con cerebros neurológicamente sanos, los cerebros con Alzheimer exhiben mayores cantidades de proteínas del complemento y otros indicadores inflamatorios.
Estudios más recientes han demostrado, en particular, cómo las proteínas del complemento pueden hacer que las células inmunes residentes en el cerebro conocidas como microglia degraden las sinapsis. En estos cruces, neuronas comunicarse unos con otros. La pérdida de sinapsis es un correlato sustancial del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, y muchos científicos ahora suponen que este mecanismo de destrucción de sinapsis impulsa al menos parcialmente el proceso de la enfermedad.
¿Por qué los cerebros femeninos con Alzheimer tendrían una mayor prevalencia de SNO-C3? Los científicos propusieron la hipótesis de que el estrógeno protege explícitamente el cerebro de las mujeres de la nitrosilación C3 S, y que esta protección se pierde cuando los niveles de estrógeno disminuyen drásticamente con la menopausia. Desde hace mucho tiempo existe evidencia de que la hormona femenina estrógeno puede tener efectos protectores del cerebro en algunas circunstancias.
Esta teoría fue validada mediante experimentos con células cerebrales humanas cultivadas, que demostraron que el SNO-C3 aumenta a medida que disminuyen los niveles de estrógeno (-estradiol) debido a la activación de una enzima que produce NO en las células cerebrales. Este aumento de SNO-C3 desencadena la degradación de las sinapsis por parte de la microglía.
El autor principal del estudio, Stuart Lipton, MD, Ph.D., dijo, "Ha sido durante mucho tiempo un misterio por qué las mujeres tienen más probabilidades de padecer Alzheimer, pero creo que nuestros resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que envejecen".
"Visión mecanicista del predominio femenino en la enfermedad de Alzheimer basada en la aberrante nitrosilación de la proteína S de C3".
Referencia de la revista:
- Hongmei Yang et al. Conocimiento mecanicista del predominio femenino en la enfermedad de Alzheimer basado en la aberrante proteína S-nitrosilación de C3. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
