شناخت فناوری بعدی در سطح CRISPR برای زیست شناسی

جنیفر دودنا برنده شد جایزه نوبل 2020 در شیمی برای کشف مشترک CRISPR/Cas9، یک پلت فرم همه کاره ویرایش ژنوم. در دهه پس از کشف، جعبه ابزار فناوری‌های CRISPR منفجر شده است و مانند سوخت موشک برای علم کنجکاوی عمل می‌کند. همچنین به طور فزاینده ای یک فناوری اساسی برای بسیاری از شرکت های بیوتکنولوژی است.

دودنا در این گفتگو با شریک عمومی a16z گفتگو می کند ویجی پانده. پیش از این، او استاد دانشگاه استنفورد بود و در آنجا مدیریت بخش بیوفیزیک را بر عهده داشت. در طول مدت حضورش در آنجا، او همچنین مؤسسه را تأسیس کرد پروژه و Globavir Biosciences. 

پانده و دودنا در این نقطه عطف با سؤالاتی دست و پنجه نرم می کنند که دانشمندان با آن روبرو هستند. چگونه کشفی را تشخیص می دهید که فرصت های بیشتری را برای آن باز می کند زیست شناسی مهندسی? با بلوغ ابزارهای CRISPR چه اتفاقی خواهد افتاد؟ آینده مهندسی شده بیولوژیکی چگونه است و دانشمندان چه مسئولیتی برای اطمینان از استفاده مسئولانه از این ابزار دارند؟

در طول راه، دودنا به آنچه که با آن دست و پنجه نرم می کند، چیزهایی که او را غافلگیر کرده و ممکن است هرگز قابل مهندسی نباشد دست می زند.

توجه: این مصاحبه در ابتدا به عنوان یک قسمت منتشر شده است Bio Eats World. متن برای وضوح کمی ویرایش شده است. می توانید قسمت کامل را گوش دهید اینجا کلیک نمایید.

---

ویجی پانده: برای توانایی ما در مهندسی زیست شناسی، و استفاده از آموخته هایمان و ایجاد درمان های جدید، چیزهای جدید و زیست شناسی مصنوعی، هیجان زیادی وجود دارد. طرف محصول و شرکت واقعاً شکوفا شده است. در عین حال، اگر ما آن تحقیقات اولیه را نداشتیم، احتمالاً در اینجا نبودیم. با توجه به قوس آنچه دیده‌اید، جایی که روی آن ایستاده‌اید، چگونه باید به این تعادل فکر کنیم؟

جنیفر دودونا: خوشحالم که اینجا هستم. 

من فکر می کنم شما به نکته مهمی اشاره کردید. و آن این است که چگونه می توانیم تعادل صحیح بین علوم بنیادی و مهندسی یا علم کاربردی متمرکز را بدست آوریم؟ می دانید، من همیشه کاری را انجام داده ام که شما آن را علم کنجکاوی محور می نامید. و به‌طور فزاینده‌ای، خودم را با مشکلات یا چالش‌هایی مواجه می‌کنم که روی آن‌ها کار می‌کنیم و دقیقاً در لبه‌ی آن قرار دارند. شما به نوعی از خود بپرسید، آیا ما به اندازه کافی می دانیم که اکنون این یک مشکل مهندسی است، یا هنوز کار بسیار مهم و اساسی وجود دارد که باید اتفاق بیفتد که می تواند بسیار توانمند باشد، اما شاید برای چند سال نه؟

او از نحوه علم ما به نوعی شوکه شده بود. حرف او برای آن صنعتگرانه بود. 

ویجی: آره. می دانید، این یک سوال پیچیده است. و من فکر می کنم بخشی از آن نیز فقط زمان بندی است. وقتی به تحقیقات اساسی فکر می‌کنم، به کشف و اختراع CRISPR فکر می‌کردم، تقریباً شبیه به ترانزیستور، جایی که واقعاً اکنون - 50 سال بعد - است که می‌توانید 10 میلیارد، 50 میلیارد ترانزیستور را روی یک دستگاه بسته بندی کنید. تراشه، و شما می توانید این کارها را انجام دهید که ذهن شما را شگفت زده می کند. بنابراین نمی توانید انتظار داشته باشید که بازدهی فوری داشته باشید، حتی بازده 10 ساله از کار اولیه. 

از سوی دیگر، این اکتشافات بزرگ مانند CRISPR، مانند ترانزیستور هستند که واقعا می توانند این تغییرات عظیم را ایجاد کنند. بنابراین طبیعتاً باید تعادل وجود داشته باشد. بسیاری از زیست شناسی کشف است. در مقایسه با مثلاً در فیزیک، که می‌توانید کارهای تئوری بسیار بیشتری انجام دهید و آن‌ها را هدایت کنید، یا حتی در مقایسه با مهندسی که می‌توانید در آن اصول گناه کارها را بیشتر کند، چیزهای زیادی برای یادگیری وجود دارد. 

صنعتی شدن بیو چگونه خواهد بود؟

ویجی: من واقعاً کنجکاو هستم که چگونه می‌توانیم حتی فرآیند کشف را از یک هنر به یک فرآیند صنعتی تبدیل کنیم. آیا می توانیم اکتشاف را صنعتی کنیم؟ الان کجا هستیم و فکر می‌کنید کجا می‌توانیم برویم؟

جنیفر: بله، این یک سوال عالی است. این من را در یک نقطه به یاد آورد، من یک بازدیدکننده از Google داشتم که به آزمایشگاه در برکلی آمد. او می‌خواست از یک آزمایشگاه زیست‌شناسی تجربی بازدید کند. و او فقط از نحوه علم ما شوکه شده بود. حرف او برای آن صنعتگرانه بود. او گفت: "این به نظر من هنری است." و او گفت: "من فکر می کنم شما بچه ها می توانید کارهای زیادی برای خودکار کردن کار خود و این و آن انجام دهید." 

اما در نهایت، اتوماسیون یا صنعتی کردن کاری که در حال انجام آن هستیم، واقعاً به این آسانی نبوده است. اکنون، مطمئناً، از برخی جهات، این فقط با قدرت محاسبات اتفاق افتاده است، و داشتن برنامه نویسان و افرادی که فکر می کنند محاسباتی در زیست شناسی نقش دارند، یک مزیت بزرگ بوده است. این واقعاً تأثیر بسیار مثبتی داشته است. اما چیزی در مورد زیست شناسی وجود دارد که چیزهای تصادفی وجود دارد که شما هنوز واقعاً نمی توانید آنها را پیش بینی کنید.

حالا، هرازگاهی، اتفاقی می‌افتد که مرا به این فکر می‌اندازد: "اوه، شاید ما در آستانه یک تغییر واقعی هستیم." به عنوان مثال، کاری که اخیراً در مورد توانایی پیش‌بینی محاسباتی چین‌خوردگی‌های پروتئینی به‌طور دقیق اعلام شد. واقعاً به نظر می رسد پیشرفت بسیار جالبی باشد که می تواند آن حوزه را متحول کند، درست است؟ و بنابراین شما می توانید تصور کنید که این نوع چیزها می تواند در جهت های دیگر نیز گسترش یابد. شاید در نهایت تخصیص عملکرد به ژن‌ها بسیار آسان‌تر شود زیرا اطلاعات پیش‌بینی کافی در اختیار داریم که اگر همه اینها را به الگوریتم درست وارد کنید، تعداد بسیار محدودی از احتمالات به دست می‌آید و این کار آزمایشی شما را بسیار آسان‌تر یا قوی‌تر می‌کند.

ویجی: یکی از چیزهایی که در اینجا وجود دارد این است که فقط جنبه های اتوماسیون بسیار هاردکور است. شما شبیه یک ربات بزرگ مانند Tecan یا چیزی شبیه به آن می شوید. خیلی گران است و این فقط برای نوع خاصی از گردش کار با توان عملیاتی بالا است. در حالی که تعداد زیادی از زیست شناسی N برابر با پنج یا شاید تعداد زیادی تکرار است. اما نه 5,000 یا 5 میلیون. 

من کنجکاو هستم که آیا درست مانند نوآوری که در 20، 25 سال گذشته در کیت ها دیده ایم، آیا یک کیت می تواند هم معرف باشد و هم نرم افزاری برای هدایت یک ربات رومیزی کوچک، مانند Opentrons. آن ربات دسکتاپ شاید معادل یک رایانه شخصی در اینجا باشد، زیرا می‌تواند سریع و زیرک باشد و کارها را انجام دهد، و چون در کیت، با معرف‌ها و با نرم‌افزاری برای هدایت آن ارائه می‌شود، پس مردم بر روی کیت‌ها ساخته می‌شوند. کیت روی کیت و غیره. و بالاخره به چیزی می رسید که مفید است. 

چون فکر می‌کنم شاید نکته‌ای که شما به آن اشاره می‌کنید این باشد که اگر یک ربات بزرگ داشتید، اگر مجبور باشید قسمت کوچک را انجام دهید، سریع‌تر نمی‌شد، درست است؟ احتمالاً کار بیشتر از پیپت کردن با دست خواهد بود. آیا فکر می کنید که در جهت درست نزدیک تر می شود؟

فکر کردم، واقعاً چگونه می توانم از این به عنوان چیزی که ربطی به سلامت انسان دارد دفاع کنم؟

جنیفر: من سعی می کنم به این فکر کنم که گلوگاه های واقعی فقط در دنیای تحقیقاتی خودم کجاست. این واقعاً دو بود و یکی را نمی‌توان با یک ربات حل کرد، حداقل تا زمانی که به روبات‌هایی دست پیدا کنیم که خودشان فکر می‌کنند، احتمالاً، زیرا این واقعاً در سطح احساس درونی است. ایده های زیادی وجود دارد، اما فقط برخی از آنها خوب هستند. و بنابراین، چگونه متوجه می شوید که قرار است برای چه چیزی وقت بگذارید. بنابراین، هنوز آن مشکل وجود دارد. 

اما وقتی به یک ایده خوب رسیدید، سپس آزمایش‌ها را پشت سر گذاشتید، فکر می‌کنم اینجاست که وجود ربات‌های زیرک، کوچک و نه فوق‌العاده گران‌قیمت در آزمایشگاه می‌تواند واقعاً کارساز باشد. باید بگویم که، می دانید، ما با تعدادی [ربات] کار کرده ایم... و بله، همانطور که شما گفتید، معمولاً جعبه بزرگی از چیزهایی است که برای انجام یک نوع کار طراحی شده است. حداقل در تجربه من، آنها اغلب بسیار پرحاشیه هستند.

بنابراین، شما باید زمان زیادی را صرف کنید تا همه چیز با هر کاری که می‌خواهید انجام دهید کار کند، و حتی ممکن است فردی را آموزش دهید یا فردی را استخدام کنید که مسئول اجرای آن ربات باشد. و سپس ممکن است آن را برای چند ماه اجرا کنید، و سپس تصمیم بگیرید، "اوه، اکنون می‌خواهم آزمایشم را تغییر دهم، کار متفاوتی انجام دهم، اما حالا آن ربات برای آن خوب نیست، درست است؟ فکر می‌کنم اگر راهی برای داشتن ربات‌های کوچکی وجود داشته باشد که به راحتی با کارهای مختلف سازگار شوند، که می‌توانست آن‌ها را با دقت بسیار انجام دهد... من حدس می‌زنم که شما ربات‌های کوچک و نه خیلی گران قیمتی داشته باشید که در یک کار خوب عمل کنند. نوع خاصی از کار، و شما یک ربات متفاوت برای انواع مختلف تست دارید، که می تواند کار کند. من فکر می کنم که می تواند واقعاً توانمند باشد.

ویجی: خب، و من فکر می‌کنم اینجا جایی است که صنعتی‌سازی اعمال می‌شود. اگر در حال ساختن یک کارخانه کفش هستید، قرار است کفش بسازید. و شاید کفش‌های کمی متفاوت بسازید، اما خرس عروسکی یا چیزی شبیه به آن درست نمی‌کنید. در حالی که شما باید فوق العاده زیرک باشید و ممکن است هفته بعد یا روز بعد یا چیزی شبیه به آن آزمایش کاملا متفاوتی انجام دهید. و من فکر می کنم این همان تعمیم پذیری است که ما به آن نیاز داریم. اما، می دانید، شاید هیجان انگیزترین نقطه این تغییر باشد. من افراد زیادی را می بینم که از انجام تحقیقات اولیه مبتنی بر کنجکاوی به سمت کاربردی تغییر می کنند.

جنیفر: این واقعاً، از بسیاری جهات، بر بسیاری از کارهایی که من در طول سال‌ها در آزمایشگاه خودم انجام داده‌ام، تأکید کرده است، از زمانی که کارم را در دانشکده شروع کردم و ساختارهای ریبوزوم‌ها را شروع کردم. می دانید، این واقعاً ما را به میدان تداخل RNA و مولکول های RNA در ویروس ها کشاند که بخشی از ماشین آلات کنترل ترجمه در سلول های آلوده هستند. و سپس از آنجا به CRISPR. 

اینها همیشه پروژه هایی بودند که در آزمایشگاه من از این منظر چارچوب بندی می شدند: این چگونه کار می کند؟ می دانید، این از منظر مولکولی چگونه کار می کند، چه ساختار واقعی مولکول های زیرین یا رفتارهای آنزیمی یا بیوشیمیایی آنها؟ به همین ترتیب ما به CRISPR نیز نزدیک می شویم. واقعاً، برای ما، در ابتدا بود که این شبیه یک سیستم ایمنی تطبیقی ​​در باکتری‌ها بود که RNA به نوعی هدایت می‌شود. خب این چطور کار می کند؟ این پروژه ای بود که با آن سوال واقعا اساسی شروع شد.

در مورد جهش از زیست شناسی به ابزار

ویجی: این شکاف به ظاهر بزرگ بین مطالعه سیستم ایمنی سازگار باکتری‌ها با توانایی مهندسی ژنوم و توسعه کلاس‌های جدید درمانی برای چیزهایی که قبلا غیرقابل درمان بودند وجود دارد. چگونه شروع به دیدن نوع اتصال نقطه ها کردید؟

جنیفر: صادقانه بگویم، زمانی که ما آن کار را اکنون تقریباً ده سال پیش شروع کردیم، مطمئناً انتظار نداشتم که به همان شکلی پیش برود. در واقع، من در ابتدا در مورد کار کردن روی آن کمی تردید داشتم، زیرا از NIH و موسسه پزشکی هاوارد هیوز بودجه دریافت می کردم. فکر کردم، واقعاً چگونه می توانم از این به عنوان چیزی که ربطی به سلامت انسان دارد دفاع کنم؟ و اکنون، همانطور که همه ما می دانیم، همه چیز به سلامت انسان مربوط می شود. با آن سوالات بسیار اساسی شروع شد که این سیستم ایمنی چگونه کار می کند؟ و سپس یک سوال بسیار خاص در مورد یک پروتئین خاص، Cas9، که به وضوح به عنوان یک بازیکن مرکزی در سیستم ایمنی CRISPR برخی از باکتری ها دخیل بود.

و سپس از آن داده‌های بیوشیمیایی کاملاً واضح بود که این آنزیم، که به‌عنوان یک جداکننده DNA با هدایت RNA کار می‌کند، می‌تواند برای شکافتن یک توالی DNA مورد نظر هدایت شود. این مفهوم به خوبی با تمام کارهای دیگری که در ویرایش ژنوم در حال انجام بود، همگرایی داشت، زیرا مردم به دنبال راه‌هایی برای برش DNA در سلول‌ها بودند به گونه‌ای که باعث ایجاد یک گسست دو رشته‌ای شود که سلول را وادار به ترمیم DNA با معرفی یک تغییر در دنباله بنابراین، در اینجا ما این برش را داشتیم که قابل برنامه ریزی بود، بنابراین می توانید به آن بگویید کجا برود و یک برش ایجاد کند. و این به زیبایی با تمام کارهایی که روی مهندسی ژنوم با استفاده از فناوری‌های قبلی انجام می‌شد، همگرا شد. فقط این یک راه بسیار ساده تر برای انجام آن است.

طبیعت ساخته شده برای مهندسی

ویجی: یکی از چیزهای جالب در مورد چیزهایی که از انتخاب طبیعی به دست می آیند این است که به نظر می رسد [سیستم های CRISPR] برای تکامل پذیر بودن تکامل یافته اند. من به همراهان و چیزهایی فکر می کنم که به پروتئین ها در انجام کارها کمک می کنند. یکی از ویژگی‌های بارز آوردن ذهنیت یا رویکردهای مهندسی این است که می‌توانید بهبود مکرر داشته باشید. همه چیز می تواند سال به سال کمی بهتر شود. و اغلب این بهبود تقریباً مانند بهره مرکب ترکیب می شود، جایی که می توانید احساس کنید که تغییری از "اکنون زمان کنجکاوی است" به "اکنون زمان مهندسی است."

جنیفر: خوب، یکی از چیزهایی که از منظر مهندسی در مورد CRISPR بسیار هیجان‌انگیز است، این است که معلوم شده است که سیستمی است که به شدت قابل تغییر است. من فکر می کنم شما به نکته بسیار خوبی اشاره کردید که طبیعت به هر حال همه چیز را به این شکل تنظیم می کند. ما این را در زیست‌شناسی طبیعی کریسپر می‌بینیم، زیرا مجموعه بزرگی از این آنزیم‌ها وجود دارد که در باکتری‌های مختلف تکامل یافته‌اند و می‌توانند کاملاً متفاوت از یکدیگر به نظر برسند و طیف وسیعی از فعالیت‌ها را داشته باشند. بنابراین، طبیعت به وضوح این کار را انجام می دهد و این پروتئین ها را برای محیط بومی خود تنظیم می کند. در ذهن من، من این دیدگاه را از کل جعبه ابزار دارم که همه حول این مکانیسم هدایت‌شده توسط RNA ساخته شده است، که انواع فعالیت‌های شیمیایی مختلف جالبی را اضافه می‌کند که به این نوع دستکاری‌ها و ژنوم‌ها اجازه می‌دهد.

همه آنها بسیار جالب به نظر می رسند. بنابراین، ما در تلاش هستیم تا بفهمیم می‌خواهیم تلاش‌های خود را کجا متمرکز کنیم و آیا ارزش کار روی سیستم بعدی CRISPR را دارد یا خیر.

در سال 2013 وجود داشت آبشار نشریات که در آن سال از گروه های مختلف منتشر شد و نشان داد که می توانید از سلول های غیرانسانی Cas9 استفاده کنید، می توانید از آن برای مهندسی گورخرماهی استفاده کنید. شواهد بسیار جالبی از اکتشافات اصلی وجود داشت که با استفاده از سیستم CRISPR/Cas9 ارائه شد و به وضوح نشان داد که این یک ابزار دگرگون کننده برای انجام انواع علم خواهد بود. نه تنها تحقیقات بنیادی - انواع چیزهایی که با توانایی کاوش در عملکرد ژن ها، ایجاد ناک اوت به روش ها و سلول های هدفمند امکان پذیر شد - بلکه صادقانه بگویم، همچنین استفاده از آن به روشی بسیار کاربردی است. یعنی برای مثال، ججهش های اصلاحی در ژن هایی که جهش سلول داسی شکل را برطرف می کنند، چیزهایی از این دست. 

ذهنیت من قبلاً به این فکر می کرد که چگونه از اینها استفاده کنیم؟ آنها به وضوح آنزیم های جالبی هستند. آنها به وضوح در عرصه تحقیقاتی کاربرد دارند. این فقط بی نهایت از تفکر اصلی ما منبسط شد. این بود: آیا می توانیم از اینها برای انجام این کار استفاده کنیم امکانات عیب شناسی یا استفاده از آنها برای شناسایی انواع مختلف RNA های ویروسی، اساساً با بهره گیری از آنچه در طبیعت انجام می دهند، اما این کار را در شرایط آزمایشگاهی به عنوان یک ابزار تحقیق انجام دهید؟ اما من فکر می کنم هنوز تعداد زیادی باند در آنجا وجود دارد.

ویجی: بله، قطعا. 

شناخت سیستم مهندسی بعدی

ویجی: من کنجکاو هستم که شما چه حسی نسبت به چیزهای بعدی که در زیست شناسی مهندسی می شوند را دارید. آیا چیزهایی وجود دارد که در مورد آنها هیجان زده باشید؟ یا نکاتی وجود دارد که برای مردم در مورد اینکه چگونه می توانند حتی آن را شناسایی کنند، ارائه دهید؟

جنیفر: خب، سخت است. این یکی از آن چیزهایی است که یا در زیر تیر چراغ به دنبال چیزهایی می‌گردید که شبیه چیزهایی هستند که قبلاً در مورد آنها می‌دانید، یا در حال انجام کارهای اساسی، در مورد هر موضوعی هستید، اما به آن چشم دوخته‌اید، می‌دانید، اگر من اتفاقی با چیزی مواجه می شوم که به نظر می رسد مفید یا مهندسی باشد، آن را کنار می کشم. 

پس جیلیان بانفیلد در برکلی مدت طولانی است که روی متاژنوم های باکتریایی کار می کند. این اساساً به این معنی است که بتوانیم توالی‌های DNA را از میکروب‌ها بگیریم و آنها را دوباره به هم بچسبانیم تا بدانیم کل ژنوم آنها چگونه است. سپس، با انجام انواع مختلف تجزیه و تحلیل، زیست شناسی بنیادی را یاد می گیرید. او در واقع یکی از اولین افرادی بود که با انجام این کار با سکانس های CRISPR برخورد کرد.

همانطور که می توانید تصور کنید، او در کار خود با انواع مشاهدات واقعا جالب روبرو می شود. یکی از چالش‌هایی که ما داریم این است که او اغلب پیش من می‌آید و می‌گوید: "هی، من این مشاهده بسیار جالب را دارم و می‌دانی، نظرت چیست؟" و همه آنها بسیار جالب به نظر می رسند. بنابراین، ما در تلاش هستیم تا بفهمیم می‌خواهیم تلاش‌های خود را کجا متمرکز کنیم و آیا ارزش کار روی سیستم بعدی CRISPR را دارد یا خیر. تا حدودی سعی می کنیم هر دو را انجام دهیم، اما من با این مشکل دارم. فهمیدن اینکه بینش یا فناوری بزرگ بعدی از کجا می آید، واقعاً خیلی آسان نیست.

گاهی اوقات وقتی این اتفاق می افتد، مردم همچنین می توانند دید تونلی داشته باشند، درست است؟ همه در یک جهت شروع به کار می کنند. با این حال، ممکن است چیز بسیار جالبی در آنجا وجود داشته باشد که جمعیت روی آن متمرکز نباشد اما در واقع واقعاً بسیار مهم است.

ویجی: آره. خب، من کنجکاو هستم که یک فرضیه را روی شما آزمایش کنم و ببینم نظر شما چیست. شما باید آزاد باشید که این را کاملاً ساقط کنید، فقط قلب من را می شکند، همین. یکی از ویژگی های واقعا جالب در مورد زیست شناسی، مدولار بودن آن است. می دانید، از اسیدهای آمینه گرفته تا پروتئین ها، کمپلکس ها، چیزهای بزرگ گرفته تا سلول ها، اندامک ها، بافت ها و اندام ها، و غیره، نوعی مدولار بودن در مقیاس های مختلف وجود دارد. و، شما می توانید با اسید آمینه یا پروتئین مشکل کنید یا می توانید کارها را در مقیاس های مختلف انجام دهید. به این ترتیب، همه چیز نباید باشد اتم به اتم دوباره طراحی شد شما می توانید قطعات یا موارد دیگر را دوباره طراحی کنید تا ماژولار بودن یک قسمت باشد. سپس می‌توانید شروع به برداشتن این بلوک‌های ساختمانی و کنار هم قرار دادن آنها به روش‌های جالبی کنید، و واضح است که ما آن را به روش‌های مختلف دیده‌ایم. بنابراین، آیا جنبه‌های انتخاب طبیعی واقعاً توانایی مهندسی را در اینجا هدایت می‌کنند یا می‌توانید به زمان‌هایی فکر کنید که آنها در تقابل قرار دارند؟ چون لازم نیست اینطور باشد.

جنیفر: درست است. نه، لازم نیست اینطور باشد. همانطور که شما سوال می پرسیدید، من به تاریخ مشترک ما با ریبوزوم ها فکر می کردم. زیرا، می دانید، در دهه 1980، زمانی که مردم در حال کشف این RNA های کاتالیزوری بودند، هیجان فوق العاده ای در مورد توانایی مهندسی چیزی که در طبیعت یافت نمی شود وجود داشت. فکر می‌کنم اکنون، اگر به گذشته نگاه کنید، انجام مهندسی زیادی روی ریبوزوم‌ها به این راحتی نبوده است تا آنها را به انجام کارهایی متفاوت از آنچه در طبیعت می‌بینید، وادار کنید. سپس اگر به طور طبیعی نگاه کنید، همچنین متوجه می شویم که تعداد زیادی از انواع مختلف ریبوزوم وجود ندارد.

VIJAY: در مقایسه با آنزیم ها که تنوع زیادی دارند.

جنیفر: دقیقا. بنابراین، من فکر می‌کنم این یکی از نمونه‌هایی است که فرضیه شما ثابت می‌شود. سپس، با CRISPR، به نوعی برعکس است به این معنا که ما تعداد زیادی از اشکال بسیار متنوع پروتئین های CRISPR/Cas را در طبیعت می بینیم. آنها مکانیسم یکسانی دارند، اما کمی متفاوت عمل می کنند. بنابراین، من فکر می‌کنم که حداقل با این ایده که ما در آزمایشگاه متوجه می‌شویم که طبیعت نیز این را یک پلت فرم بسیار انعطاف‌پذیر برای دستکاری DNA یا در برخی موارد RNA در سلول‌ها یافته است، سازگار است.

ویجی: آره. من همیشه به دنبال لحظه ای هستم که احساس کنیم آن انتقال را انجام داده ایم. آن لحظه برای آوردن همکاران یا فکر کردن به سرمایه گذاری تحقیقاتی برای انجام سرمایه گذاری خطرپذیر بسیار مهم است. چگونه می دانید که ما آن لحظه را پیدا کرده ایم؟ تقریباً به نظر می رسد که باید چند چیز را امتحان کنید. 

منظورم این است که یکی از مهم ترین ماشین های کاتالیزوری روی زمین، ریبوزوم، ریبوزیم است. بنابراین، شما ممکن است امید زیادی به آن داشته باشید. اما لازم نیست که باشد. تا زمانی که می توانید بخوانید، بنویسید، ویرایش کنید، اصلاح کنید، می توانید شروع به ساخت انواع مختلف کنید و شروع به تلاش برای انجام این کارها کنید. و برخی چیزها زمانی که اتفاقی در حال وقوع است مهندسی می شوند. حدس میزنم ببینی گیر میاد یا نه ما این را در علم و استارت‌آپ‌ها می‌بینیم که در آن افراد فقط شروع به انباشته شدن می‌کنند و متوجه می‌شوند که واقعاً چیزی در اینجا وجود دارد.

جنیفر: بله. خب یه کم بهت میگم زمانی که در اواسط تا اواخر دهه 2000 روی پروتئین‌های CRISPR کار می‌کردیم، به این ایده رسیدیم که این‌ها می‌توانند آنزیم‌های بسیار مفیدی برای اهداف تحقیقاتی باشند. بنابراین، اولین تماسی که با یک سرمایه‌گذار داشتم، تماسی بود که در آن داده‌هایی را که برای این پروتئین‌های CRISPR/Cas در اختیار داشتیم که می‌توانند RNA را در یک بسیار قوی متصل و برش دهند، برای او شرح دادم. روش دقیق، و اینکه چگونه ممکن است بتوانید از آن فعالیت به عنوان راهی برای تشخیص توالی های RNA خاص استفاده کنید. می دانید، ما یک ساعت با تلفن صحبت کردیم که "برنامه قاتل برای این چیست؟" و هیچ چیز واقعاً ژل نشد. ایده‌هایی وجود داشت، اما واقعاً ژل نشد و چگونه می‌توانید پروتئینی مانند آن را تغییر دهید تا مفیدتر شود؟ واقعاً مشخص نیست. بنابراین، به نوعی از آن فراخوانی فکر کردم، "خوب، خوب، احتمالاً هنوز در نقطه ای نیست که چنین فرصتی برای گسترش در بسیاری از جهات داشته باشد."

و این بسیار متفاوت از Cas9 بود، درست است؟ چون بلافاصله فهمیدی، نیازی نبود از کسی بپرسی. به نظر می رسد، بله، این به وضوح چیزی است که واقعا مفید خواهد بود. سپس سوال این بود که چقدر می توانید آن را برای انجام کارهای مختلف مهندسی کنید؟ و همانطور که شما گفتید، وقتی مردم شروع به پریدن در یک میدان می کنند و در پروژه های خود جذب می شوند و رشد تصاعدی را می بینید. وقتی می بینید که در علم اتفاق می افتد، واقعاً هیجان انگیز است. ما آن را در زمینه فناوری‌های تصویربرداری در چند سال گذشته و همچنین در ایمونوتراپی‌های سرطان دیده‌ایم که فرصت‌های بسیار زیادی وجود دارد و افراد زیادی به آن می‌پرند. من کنجکاو هستم که با کلاه VC خود در مورد این موضوع چگونه فکر می کنید.

فن‌آوری‌هایی مانند CRISPR، اغلب از میدان چپ بیرون می‌آیند، به این معنا که از علم بنیادی کنجکاوی‌محور می‌آیند.

اما گاهی اوقات وقتی این اتفاق می افتد، مردم همچنین می توانند دید تونلی داشته باشند، درست است؟ همه در یک جهت شروع به کار می کنند. با این حال، ممکن است چیز بسیار جالبی در آنجا وجود داشته باشد که جمعیت روی آن متمرکز نباشد اما در واقع واقعاً بسیار مهم است. بنابراین، وقتی این نوع دیوانگی نمایی را در یک میدان می بینید و با این حال احساس می کنید که شاید ما چیزی را از دست داده ایم، چگونه به آن فکر می کنید؟

ویجی: واقعاً سوال سختی است. مثل هر چیزی، شما آن را با یک نمونه کار مدیریت می کنید، درست است؟ خواه مجموعه ای از دانشجویان فارغ التحصیل و فوق دکترا در آزمایشگاه شما باشد که کارهای مختلف انجام می دهند، یا مجموعه ای از دلار، یا مجموعه ای از شرکت ها، مجموعه ای از ایده ها. من فکر می کنم برخی از هیجان انگیزترین چیزها چیزهای متضاد هستند. اما، با این گفته، همه چیز به این بستگی دارد که آیا داده ها ثابت می شوند و آیا واقعاً چیزی وجود دارد یا خیر. یکی از چیزهایی که قوی‌ترین مربیان من همیشه بر من اعمال می‌کردند این است که به‌عنوان PI یا به‌عنوان سرمایه‌گذار، باید حس خوبی داشته باشیم، درست است؟ آیا کمی حدس می‌زنید، کمی احساس می‌کنید که علایق کجاست یا حتی کنجکاوی ما کجاست، درست است؟

جنیفر: من نمی توانستم بیشتر موافق باشم. چیزی غیرقابل اندازه گیری در مورد احساس درونی یک پروژه وجود دارد که بسیار واقعی است.

انتخاب جهت خود

ویجی: می دانید، شما در حال حاضر موسس یا یکی از بنیانگذاران بسیاری از استارت آپ ها بوده اید. چه نوع درس هایی آموخته اید یا به افرادی که پشت سر شما می آیند و می خواهند این راه را دنبال کنند چه توصیه ای می کنید؟ بخصوص با توجه به تمام کارهایی که می توانیم انجام دهیم و حتی چند سال پیش نمی توانستیم انجام دهیم. این چگونه بر طرز فکر شما در مورد ساخت شرکت تأثیر می گذارد؟

جنیفر: بنابراین، من در حال حاضر با این موضوع دست و پنجه نرم می کنم، ویجی، زیرا تعدادی فرصت وجود دارد که بر اساس برخی از کارهایی که از زیست شناسی و فناوری CRISPR بیرون می آیند و می توانند برای یک شرکت آماده باشند، وجود دارد. یکی از چالش‌های CRISPR کل مسئله تحویل است. چگونه مولکول های CRISPR را به سلول ها می رسانید، چه در گیاهان باشد و چه در افراد؟ این یک مشکل است، درست است؟ و این مشکلی است که واقعاً به طور جامع به آن پرداخته نشده است. خب آیا این یک مشکل مهندسی است؟ آره. اما آیا به کشف اساسی نیز نیاز دارد؟ من فکر می کنم احتمالاً پاسخ مثبت است. بنابراین، شما به هر دو مورد نیاز دارید. 

بنابراین، آیا این کار در یک شرکت بهتر انجام می شود یا بهتر است در آزمایشگاه های دانشگاهی انجام شود؟ باز هم، پاسخ احتمالاً هر دو است. سپس، تلاش می‌کند بفهمد که چگونه چالشی مانند آن را تجزیه و تحلیل می‌کنید و مثلاً یک تیم شرکتی با افراد مناسب پیرامون آن ایجاد می‌کنید. در حالت ایده‌آل، برای چنین چیزی، این کار را با سرمایه‌گذاران مناسب انجام می‌دهید که اذعان دارند: «بله، این یک مشکل کوتاه‌مدت نیست. در یک دوره زمانی حل خواهد شد.» امیدواریم اهداف کوتاه‌مدت‌تری در آن وجود داشته باشد تا از منظر شرکت، بتوانید مورد توجه قرار بگیرید. اما شما باید تیمی داشته باشید که واقعاً مایل باشد که در تحقیق و توسعه تلاش کند تا به پیشرفت‌هایی دست یابد.

مسؤولانه جلو رفتن

ویجی: بنابراین، شاید 10، 20 سال آینده به این دنیا فکر کنیم. شما در مورد CRISPR مهندسی شده فکر می کنید، مهندسی بقیه زیست شناسی به طرق مختلف. ما می توانیم در مورد مراقبت های بهداشتی صحبت کنیم، می توانیم در مورد انرژی و تغییرات آب و هوا صحبت کنیم، می توانیم در مورد تغذیه 10 میلیارد نفر در کره زمین به روشی پایدار و سالم صحبت کنیم. وقتی به بسیاری از چالش‌های پیش روی جهان فکر می‌کنم، آنها ذاتاً در سطوحی بیولوژیکی هستند یا می‌توان با انواع فناوری‌های زیست‌شناسی مهندسی که ما انجام می‌دهیم، به آنها پرداخت. 

من کنجکاو هستم که شما در مورد اصول نحوه مدیریت کارهایی که می توانیم انجام دهیم چگونه فکر می کنید، زیرا طرف مقابل نیز به طور بالقوه ترسناک است، درست است؟ کارهایی که مردم می‌توانستند با این قدرت بزرگ انجام دهند – و می‌توانستند بخواهند برخلاف آنچه ما توضیح دادیم انجام دهند. من کنجکاو هستم که نظر شما در مورد اصول راهنمای نحوه مدیریت این قدرت جدید چیست.

جنیفر: باحال. وای. تو در آخر اینجا به من ضربه سختی زدی، ویجی. خوب، من فکر می کنم که بخشی از راه حل آن از تعامل فعال ناشی می شود. من طرفدار بزرگی هستم شفافیت و نامزدی از دانشمندان، به ویژه دانشمندان دانشگاهی، با افرادی خارج از آن برج عاج دانشگاهی. به نظر من این خیلی مهم است. این مطمئناً در چند سال گذشته با CRISPR در فکر کردن به همه چالش‌ها برای من مفید بوده است. و مانند شما گفتید، فرصت های علمی زیادی با آن وجود دارد، بنابراین تمرکز روی کدام یک از آنها مهم تر است؟ این یک سوال است. اما پس از آن فقط مطمئن شوید که فناوری به روش‌هایی مولد و نه مخرب پیشرفت می‌کند، درست است؟ بنابراین، برای خودم، من فکر می‌کنم که واقعاً در مورد مشارکت تا حد امکان گسترده است، اما همچنین به دنبال راه‌هایی برای ایجاد هم‌افزایی است.

بیایید مثال تغییر آب و هوا را در نظر بگیریم. احتمالاً این تهدید وجودی بزرگی است که در حال حاضر در سراسر بشریت با آن روبرو هستیم. آیا پرداختن به آن با راه حل های بیولوژیکی مناسب است؟ کاملا. بنابراین، سؤال این است که چگونه این کار را انجام دهیم. اگر به مثال CRISPR برگردیم، روشی که من در مورد آن فکر می کنم، این است همکاری با همکاران که بر میکروبیوم خاک متمرکز هستند. چه راه هایی وجود دارد که می توانید میکروب های خاک را برای افزایش جذب کربن و همچنین برای افزایش تولید غذا و مقابله با مسائل مربوط به تغییر آب و هوا از دیدگاه خاک و کشاورزی دستکاری کنید؟ بنابراین، این یک منطقه است. حالا آیا این چیزی است که من روی آن کار می کنم؟ این درست نیست؟ اما این چیزی است که من دوست دارم دیگران را قادر به انجام این کار برای گردهمایی گروه ها و آگاه ساختن مردم از فرصت های این فناوری کنم که می تواند برای مشکلاتی که آنها روی آن کار می کنند اعمال شود.

ویجی: آره. می‌دانید، وقتی به این سؤال فکر می‌کنم، فکر می‌کنم ستاره شمالی برای من تلاش می‌کند کارهایی را انجام دهد که فکر می‌کنیم می‌تواند با زیست‌شناسی موجود همسو باشد. بنابراین، شما به سوخت‌های فسیلی فکر می‌کنید، جایی که همه این مواد را از زمین بیرون می‌کشید، و سپس همه این زباله‌های باقیمانده را خواهید داشت، که شاید ما به پلاستیک تبدیل شده‌ایم، که تبدیل به انواع مختلف زباله می‌شود. 

اما یکی از اصول کلیدی در زیست‌شناسی، طبیعت دایره‌ای برای چیزهایی بوده است که ورودی اصلی آن انرژی است که از خورشید وارد می‌شود، اما بقیه آن‌ها در حرکت است، زیرا همیشه ناشناخته‌های ناشناخته وجود دارد. اما اگر بتوانیم به این نوع همسویی پایبند باشیم، شانس داریم. و چیزی که من را در مورد CRISPR یا سایر فناوری‌های مهندسی زیستی هیجان‌زده می‌کند این است که احساس می‌کنم بهترین امید برای همسویی با طبیعت است زیرا امیدواریم این کار را به روشی طبیعی‌تر انجام دهیم.

جنیفر: نه، این خیلی جالب است. و به این سوال برمی گردد که آیا موجودات مهندسی شده طبیعی هستند یا خیر؟ یعنی حق با شماست. اگر از مهندسی برای رسیدن به موجوداتی استفاده می‌کنید که اگر زمان کافی برای تکامل داشته باشند، وجود خواهند داشت، این فقط این است که نمی‌خواهید یک میلیون سال صبر کنید، درست است؟

ویجی: دقیقاً همینطور است. شما فقط کمی از آن عکس می گیرید، مانند فر کردن، تا آن را به راه درست ادامه دهید، اما هیچ چیز افراطی.

بنابراین فقط در آخرین لحظه یا بیشتر، CRISPR نمونه ای از فناوری است که به طور گسترده در عموم شناخته شده است. من فکر می کنم مردم چیزهای مختلف زیادی در مورد آن می شنوند. من کنجکاو هستم که آیا چیزی وجود دارد که دوست دارید مردم در مورد علمی که شما انجام داده اید بهتر بفهمند؟

جنیفر: خب، حدس می‌زنم به نوعی به همان جایی که شروع کردیم برمی‌گردد. من فکر می‌کنم درک این نکته مهم است که فناوری‌هایی مانند CRISPR، اغلب از میدان چپ بیرون می‌آیند، به این معنا که از علم بنیادی کنجکاوی‌محور می‌آیند. بنابراین، حمایت از این نوع کار، در هماهنگی با افرادی که آن اکتشافات را می گیرند و آنها را به کار می برند، واقعاً مهم است. چیزی شبیه به این فقط ایجاد نمی شود، درست است؟ این باید توسط یک فرآیند تصادفی تر از علوم بنیادی کشف شود.

ارسال شده در 28 ژوئن 2022