Sairausriskin kvantifiointi genomiikkaa käyttämällä: uusi paradigma

Peter Donnelly on tilastotieteen professori Oxfordin yliopistossa ja toimitusjohtaja Genomics PLC, joka käyttää laajamittaista ihmisen geneettistä tietoa terveydenhuollon ja lääkekehityksen tiedottamiseen. Tässä haastattelussa hän Lauren Richardson, ja a16z:n pääosakas Vineeta Agarwala keskustella polygeenisten riskipisteiden käsitteestä ja kuinka tämä antaa meille mahdollisuuden määrittää kuinka paljon henkilökohtainen geneettinen konfiguraatiosi kokonaisuutena vaikuttaa sairausriskiisi.

He tutkivat, kuinka syvenevä ymmärryksemme yleisten sairauksien, kuten diabeteksen, sydänsairauksien ja syövän, geneettisistä komponenteista auttaa vahvistamaan siirtää "sairaushoidosta" riskienhallintaan ja ehkäisevään lääketieteeseen. Mutta ensin keskustelu alkaa selityksellä siitä, kuinka geneetikkojen ajattelua taudin perustasta on muuttanut teknologinen kehitys, joka tekee genomin sekvensoinnista halvempaa ja nopeampaa.

Huomautus: Tämä haastattelu julkaistiin alun perin jaksona Bio syö maailmaa. Transkriptiota on muokattu kevyesti selvyyden vuoksi. Voit kuunnella koko jakson tätä.

---

PETER DONNELLY: Olemme siis tienneet jo pitkään, että genetiikka liittyy alttiuteen ihmisten sairauksille. Ja siinä on monenlaisia ​​sairauksia. Toisessa päässä on joitain sairauksia, joissa genetiikka on kaiken tarina. Jos perit joissakin tapauksissa yhden tai kaksi mutatoitunutta tai väärää geeniversiota, tulet varmasti sairaaksi. Kystinen fibroosi on esimerkki, Huntingtonin tauti on esimerkki. Ne ovat yleensä vakavia sairauksia, mutta yksittäin ne ovat hyvin harvinaisia. 

Sitten spektrin toisessa päässä ovat kaikki yleiset krooniset sairaudet, kaikki yleiset syövät, joissa on muita riskitekijöitä, jotka usein liittyvät elämäntapoihimme tai ympäristöömme. Noin 20 viime vuoden aikana tietomme ja ymmärryksemme siitä, miten genetiikka vaikuttaa asiaan, ovat kasvaneet räjähdysmäisesti näiden sairauksien osalta. Olemme oppineet, että monet, monet genomimme osat vaikuttavat näiden sairauksien riskiin, mutta pienellä tavalla. Kyse ei ole siitä, että sille olisi vain yksi geeni sydänsairaus tai yksi geeni diabetes. Sen sijaan tuhannet, kymmenet tuhannet tai ehkä jopa sadat tuhannet asemat genomissamme vaikuttavat tietyn sairauden riskiin. 

VINEETA AGARWALA: Joten yksi visuaalinen kuva, jota käytän mielelläni selittäessäni tätä käsitettä, on genomin läpi marssiva videopelihahmo, jolla on tyynyliina mukanaan. Ja aina, kun hän osuu muunnelmasivustoon, jossa sinulla voisi olla esimerkiksi A tai T, joskus A on riskitekijä. Ja niin hän ottaa kiven ja laittaa sen tyynyliinaansa ja jatkaa sitten marssimista pitkin koko genomia. Joka kerta kun kohtaat riskipaikan, otat yhden [kiven] ja marssit koko genomin läpi tällä tavalla. 

Loppujen lopuksi jokaisen potilaan tyynyliina on täynnä erilaisia ​​geneettisiä riskikiviä. Mutta jos katsot koko väestöä, meillä kaikilla on monia samoja kiviä riskipussissamme. Ja siksi meillä on paljon yhteisiä päällekkäisyyksiä riskitekijöissämme ja poluissamme, joilla pääsemme tiettyyn sairauden, kuten diabeteksen, lopputulokseen, mutta meillä kaikilla on erilaisia ​​määriä ja erilaisia ​​sekoituksia ja sekoituksia riskiprofiilista.

Jälkikäteen ajateltuna on todella vaikeaa selittää näin yleistä sairautta erittäin suurella harvinaisten mutaatioiden kokoelmalla.

PETER: Se on mielestäni todella hyödyllinen visuaalinen kuva, Vineeta. Kaksi asiaa, jotka haluaisin lisätä siihen, ovat, että ajattelemme todennäköisesti hiekanjyviä tai kiviä, koska niitä on niin paljon.

VINEETA: Kyllä. Koska niitä on miljoonia.

PETER: Ja toinen asia, joka on sanottava, on, että joskus pieni videopelihahmo päätyisi siihen muunnelmaan, joka todellakin on pienempi riski, joten he veisivät kiviä. Joten joillain meistä on enemmän taakkaa kyseiseen sairauteen, koska meillä on enemmän näitä muunnelmia, joiden vaikutus on vain vähän lisääntynyt, kuin niitä, jotka heikkenevät, ja joillakin meistä on alhainen taakka tuohon sairauteen, koska Meillä on enemmän niitä, jotka vähentävät riskiä, ​​joten [joudumme] poistamaan kivet säkistä.

VINEETA: Mutta pohjimmiltaan niille meistä, jotka päätyvät diabetekseen, suurin osa riskitekijöistämme löytyy todennäköisesti muiden ihmisten säkeistä. Ja siksi, jos Peter ja minä molemmat sairastamme diabetesta, reagoimme silti todennäköisesti samoihin lääkkeisiin, mikä on kliinisestä näkökulmasta hienoa.

LAUREN RICHARDSON: Ymmärrän. Joten näiden muunnelmien yhteisyys ja yhteinen tapa, jolla keräämme niitä, johtaa siihen, että voimme hoitaa sairautta tietyn reitin kautta ja olla tehokkaita.

Näihin aikoihin katsotaan hieman haikeasti, koska niitä on nytkin lähes 100,000 XNUMX muunnelmaa genomimme eri paikoissa, jotka erikseen liittyvät riskiin.

PETER: Se on todella hyvä pointti. Kaikki muunnelmat, jotka lisäävät riskejä, ovat kaikki yksilöllisesti yleisiä. Tiedätkö, me puhumme A:sta tai T:stä jossain genomin kohdassa, ja ehkä 30 %:lla [ihmisistä] on A ja 70 %:lla T. Joten ne ovat molemmat laajalle levinneitä väestössä. Se ei ole kuin spektrin toinen pää, jossa on erittäin harvinaisia ​​muunnelmia, joilla on valtava vaikutus yksilöön. Nämä ovat yleisiä muunnelmia, joilla on pieni vaikutus.

Yhden muunnelman, yhden sairauden pidemmälle siirtyminen

VINEETA: Mielestäni on syytä huomata, että tämä koko hypoteesi, jonka mukaan se on itse asiassa yleisiä muunnelmia, jotka selittävät suurimman osan yleisistä sairauksista, kuulostaa nyt ilmeiseltä. mutta se oli melko kiistanalainen vielä muutama vuosikymmen sitten. Ihmiset olivat vakuuttuneita siitä, että vain harvinaisten sairauksien mutaatiot voivat tuottaa tarpeeksi suuria vaikutuksia aiheuttamaan sairautta. Ajatuksena oli, että sairautta aiheuttavat mutaatiot tulisi valita evoluutionaalisesti vastaan ​​ja niiden pitäisi siksi olla harvinaisia ​​väestössä. Joten kun tarkastelemme sairautta, kuten diabetesta tai sydänsairautta, tiedäthän, luoja, voimme paremmin löytää suuren kokoelman harvinaisia ​​mutaatioita, jotka yksittäin aiheuttavat sairauksia eri ihmisissä.

Jälkikäteen ajateltuna on todella vaikeaa selittää näin yleistä sairautta erittäin suurella harvinaisten mutaatioiden kokoelmalla. Sen sijaan olemme nyt oppineet useiden suurten tilastollisten tutkimusten kautta, että niin monet genomin paikat ovat mukana, mutta se oli todella merkityksellinen edistysaskel, joka perustui tietoihin.

PETER: Joo. Ihmiset ovat yrittäneet tunnistaa geneettisiä muunnelmia, jotka liittyvät yleisten sairauksien riskiin 15 tai 20 vuoden ajan. Ja [emme ole löytäneet monia], lukuun ottamatta tiettyjä immuunitoimintaan osallistuvia geenejä tai ehkä muutamia esimerkkejä yksittäisistä geneettisistä muunnelmista, jotka vaikuttivat yleisten sairauksien riskiin. 

Sitten pystyimme tekemään erityyppisiä ja eri mittakaavaisia ​​tutkimuksia, niin sanottuja genominlaajuisia assosiaatiotutkimuksia. [Näissä] katsot suurta määrää ihmisiä, joilla on sairaus, ja suurta määrää ihmisiä, joilla ei ole, ja mittaat heitä esimerkiksi puolessa miljoonassa paikassa heidän genomissaan. Etsit vain paikkoja niiden puolen miljoonan joukosta, joiden esiintymistiheys eroaa sairaiden ja terveiden ihmisten välillä, koska jos jokin noista muunnelmista saa todennäköisemmin jonkun sairaaksi – kehittää esimerkiksi esimerkkimme sydänsairaus – niin se se on yleisempää sydänsairauksista kärsivien keskuudessa.

Olemme tienneet pitkään, että genetiikka on osa sen riskiä. Meillä on nyt tapa kvantifioida se ja voimme mitata sen vaikutusta.

Pystyimme siis tekemään ne mittakaavassa ensimmäistä kertaa noin 15 vuotta sitten. Se oli poikkeuksellista aikaa kentällä, koska kokeiltuamme useita vuosia ja päässeet melkein mihinkään, löysimme yhtäkkiä noin 15 tai 20 muunnelmaa seitsemään yleiseen sairauteen. Näihin aikoihin katsotaan hieman haikeasti, koska niitä on nytkin lähes 100,000 XNUMX muunnelmaa genomimme eri paikoissa, jotka erikseen liittyvät riskiin. Mutta alkuaikoina, kun emme päässeet minnekään, yhtäkkiä löysimme nämä, ja kuten Vineeta sanoi, ne ovat yleisiä muunnelmia.

VINEETA: Nyt tiedämme näistä tutkimuksista kiven koon kussakin paikassa, koska ne tutkimukset kertovat meille, mikä vaikutus tietyllä mutaatiolla on riskiin sairastua tiettyyn sairauteen. Joten nyt olemme merkinneet näitä satoja tuhansia paikkoja tarkalleen sen kiven painolla, jonka poimiisit, jos tekisit genomimarssia, josta puhuimme.

LAUREN: Joo. Se on vain erilainen tapa ajatella muunnelmia sen sijaan, että se olisi kuin "Tämä on yksi muunnelma, joka aiheuttaa sairauden." Se lisää kumulatiivista tietämysämme siitä, kuinka monet muunnelmat vaikuttavat kaikki sairausriskiimme. 

Nykyaikaisen kliinisen genetiikan muoto

LAUREN: Nyt kun olemme puhuneet siitä, kuinka monimutkaista ja vaikeasti selvitettävää ihmisen genetiikka on, puhutaanpa siitä, mitä meillä on klinikalla tehtyjä geneettisiä testejä varten ja mihin niitä käytetään nykyään.

PETER: Joten geneettinen testaus on nykyään kyse sen spektrin päästä, jossa on geneettisiä muunnelmia, joilla on erittäin suuria vaikutuksia. On tapauksia, joissa tiedämme, että tietyillä geeneillä tai muunnoksilla on suuri vaikutus yksilön riskiin. Nämä ovat joko tapauksia, joissa joku on jo todella sairas ja yritämme selvittää, mikä sen aiheuttaa, tai tapauksia, joissa suvussa esiintynyt sairaus viittaa siihen, että jokin näistä mutaatioista saattaa vaikuttaa perheeseen, joten yritämme ja tarkista tietyn henkilön geeni saadaksesi hieman paremman käsityksen riskistään. 

Esimerkkinä voisi olla BRCA1- tai BRCA2-geenien testaus, jossa tietyntyyppisellä mutaatiolla on suuri vaikutus naisen rintasyöpäriskiin. Keskiverto naisen riski on hieman yli 10 % eliniästä, mutta BRCA-mutaatiolla se voi olla 50 %, 60 % tai jopa 80 % elinikäinen riski. Joten on olemassa useita esimerkkejä, joissa tiedämme, että on geenejä, joissa mutaatioilla on suuri vaikutus, ja useimmat nykyiset geneettiset testaukset koskevat niitä.

VINEETA: Sanoisin, että se on syntynyt jopa kliinisen genetiikan kliinisen koulutuspolun aikana. Varmasti Yhdysvalloissa kliinisen genetiikan koulutus on pohjimmiltaan kiertomatka erittäin harvinaisten sairauksien klinikoilla, joissa on nuoria lapsia, joilla on kehityshäiriöitä, potilaita, joilla on perinnöllisiä harvinaisia ​​kardiomyopatioita. 

Se on painopiste, koska juuri siellä voimme käyttää geneettistä testausta kliinisessä käytännössä tänään. Se ei ole yleinen sairaus, vaikka nyt ymmärrämme, että ehkä yli puolet monien yleisten sairauksien riskistä on itse asiassa perinnöllistä, mutta se ei sovi yhden muunnelman, yhden taudin alkuperäiseen homeeseen.

Nyt, järkevässä versiossa maailmasta, jos tietäisimme näistä pisteistä, tekisimme jotain aivan muuta.

LAUREN: Aivan. Joten se, mitä käytämme geneettistä testausta tänään, etsii harvinaisia ​​mutaatioita, jotka aiheuttavat suuren vaikutuksen, mutta tämä ei ole suurin osa siitä, kuinka genetiikka vaikuttaa sairausriskiimme. Sen sijaan tämä yleisten muunnelmien yhdistelmä vaikuttaa sairausriskiimme. Joten, miten ajattelemme nyt tämän ihmisen genetiikan monimutkaisuuden riitelemistä ja ratkaisemista potilaiden ja lääkäreiden käyttökelpoiseksi tiedoksi?

PETER: Olemme tienneet pitkään, että genetiikka on osa sen riskiä. Meillä on nyt tapa kvantifioida se ja voimme mitata sen vaikutusta. Joten analogisesti jonkun kävelevän säkin mukana poimimassa kiviä tai hiekkaa, voimme kertoa, missä tärkeät paikat ovat, kuinka suuri kivi on, jonka lisäät säkistä tai otat sieltä pois, ja että he päätyä tietyn painoiseen säkkiin. Kutsumme numeerisia asioita polygeenisiksi riskipisteiksi. Se vain laskee tehokkaasti yhteen näiden noin miljoonan genomin aseman vaikutukset.

VINEETA: Painotettu summa.

PETER: Joo. Yksilölle, tietylle sairaudelle, voit saada polygeenisen riskipisteen. Jos teimme tämän monille yksilöille populaatiossa, saamme erilaisia ​​pisteitä. Jotkut henkilöistä olisivat huippuluokkaa, koska he vain sattuvat saamaan enemmän muunnelmia, jotka lisäävät heidän riskiään, ja jotkut olisivat matalalla tasolla. 

Vasta parin viime vuoden aikana olemme kyenneet havaitsemaan tarpeeksi näitä muunnelmia tietääksemme, mitkä ne ovat, ja tarkastelemaan näiden pisteiden vaikutusta suuriin kohorteihin ja sanomaan: "Okei. Oletetaan, että tiedän, missä olet tällä pistemäärällä, kuinka paljon sillä on merkitystä taudille? Osoittautuu, että sillä on paljon eroa. Jos otat esimerkiksi rintasyövän, syrjään BRCA-geenit, joissa mutaatioilla on suuri vaikutus naiseen. Jos lasket tämän polygeenisen riskipisteen, jakauman keskellä olevan naisen elinikäinen riski sairastua rintasyöpään on ehkä 10 % tai 11 %.

Kliinisessä lääketieteessä osioimme potilaat riskin mukaan jo eri työkaluilla, mutta meillä ei ole ollut hyvää tapaa lisätä geneettistä komponenttia jo käyttämiimme pisteisiin. Ja nyt meillä on se tapa.

Naiset, jotka ovat tässä pistemäärässä parin prosentin kärjessä, joilla on enemmän hyödyttömiä rintasyövän muunnelmia, heidän elinikäinen riskinsä on enemmän kuin 35%, joten heillä on noin kolminkertainen riski verrattuna keskiarvoon. Toisaalta alimman muutaman prosentin naisilla on elinikäinen riski, joka on noin 3 %. Eri naisten välillä on siis aika suuria eroja. 

Voit katsoa sitä eri tavalla ja tarkastella sitä iän suhteen. Muutaman ylimmän prosentin naisella on sama riski sairastua rintasyöpään 40-vuotiaana kuin tavallisella naisella 50-vuotiaana. Isossa-Britanniassa tarjoamme kaikille naisille rintasyövän seulonnan mammografialla 50-vuotiaana.

Nyt, järkevässä versiossa maailmasta, jos tietäisimme näistä pisteistä, tekisimme jotain aivan muuta.

Poimimme naiset, jotka ovat [50-vuotiaiden] riskitasolla, kun he ovat 40-vuotiaita, ja seulomme heidät aikaisemmin ja luultavasti useammin. Naisille, joilla on pienempi riski, tekisimme luultavasti seulonnan hieman harvemmin, ja aloittaisimme seulonnan myöhemmin. Voimme tehdä sen nyt monille, monille sairauksille. Meillä on mahdollisuus kokeilla ja käyttää tätä ihmisillä, jotka ovat tällä hetkellä terveitä ymmärtääkseen riskinsä seuraavien 10 tai 15 tai 20 vuoden aikana. 

Voimme selvittää, kuinka reagoida siihen, esimerkiksi muuttamalla seulontatapaa, mikä olisi luonnollista joidenkin syöpien kohdalla, jotta saisimme taudin tarttumaan paljon aikaisemmin, kun tulokset ovat parempia. Tai voimme ottaa kohdennettuja terapeuttisia interventioita, esimerkiksi statiineja sydänsairauksiin, ja kohdistaa ne oikeille henkilöille tehokkaammin kuin tällä hetkellä. Tai yksilöt itse ymmärtävät riskinsä ja selvittävät lääkäreidensä avulla, millaisia ​​muutoksia heidän tulisi tehdä elämäntapoinsa tai ruokavaliossaan vähentääkseen riskiään sairastua yhteen tai kahteen sairauteen, joihin heillä sattuu olemaan lisääntynyt riski.

Polygeenisten riskipisteiden sisällyttäminen terveydenhuoltoon

VINEETA: Peter mainitsi idean partituurista. Kliinikot rakastavat pisteitä vain hetkeksi poistuessaan genetiikasta. Jokaisella lääkärillä on puhelimessaan useita sovelluksia, jotka on rakennettu nimenomaan laskemaan pisteitä potilaiden jakamiseksi eri ryhmiin. Emme vain ole tottuneet käyttämään geneettistä dataa noissa pisteissä. 

Niinpä Peter mainitsi kardiologian. Jokainen perusterveydenhuollon lääkäri ja kardiologi tuntee Framinghamin riskipisteet. Tämä pistemäärä perustuu kliinisiin riskitekijöihin ja ennustaa potilaan 10 vuoden riskin sairastua sepelvaltimotautiin. Pisteet perustuvat ikään, sukupuoleen, kolesterolitasoihin, verenpaineeseen ja tupakointihistoriaan. Sen perusteella se tuottaa karkean riskin siitä, kuinka todennäköisesti potilaalla on sepelvaltimotauti. Ja tiettyjen mielivaltaisten rajausten perusteella päätämme, annammeko potilaille statiineja ja aspiriinia sepelvaltimotaudin riskin säätelemiseksi vai ei? 

On yleinen vitsi, että vaikka viittaamme siihen, mitä teemme tällä hetkellä terveydenhuoltona monissa osissa maailmaa, sekä Isossa-Britanniassa että Yhdysvalloissa, se on todella sairashoito.

Joten meillä on esimerkki epätäydellisestä pistemäärästä, jota käytämme jo laajalti käytännössä jaotamme potilaita sen mukaan, että heillä on riski sairastua tiettyyn sairauteen tulevaisuudessa. Joten käytämme nyt tätä arvosanaa, mutta se ei sisällä kaikkea geneettistä tietoa, jota Peter puhuu käyttämällä polygeenisessä riskipisteessä. Meillä on juuri nyt ollut tarpeeksi tietoa koko genomista, jotta voimme tuoda genetiikan kuvaan, mutta rakastamme pisteitä. Rakastamme niiden laskemista ja kerromme potilaille heidän pisteistään, ja pidämme päätösten tekemisestä pisteiden perusteella.

PETER: Se on mielestäni aivan oikein. Kliinisessä lääketieteessä osioimme potilaat riskin mukaan jo eri työkaluilla, mutta meillä ei ole ollut hyvää tapaa lisätä geneettistä komponenttia jo käyttämiimme pisteisiin. Ja nyt meillä on se tapa.

LAUREN: Tiedämmekö tarpeeksi muunnelmista? Olemmeko luonnehtineet kaikkia variantteja, vai kehittyykö tämä edelleen, kun sekvensoimme lisää genomeja?

PETER: Olen koulutukseltani tilastotieteilijä, etkä koskaan saa minua sanomaan, että tiedon lisääminen pahentaisi tilannettamme. Joten parannamme jatkuvasti, kun saamme enemmän ja enemmän dataa. Mutta nyt on joitakin sairauksia, joista tiedämme jo tarpeeksi voidaksemme ennustaa riskejä mielekkäästi. Yrityksessämme, Genomics PLC:ssä, meillä on esimerkiksi yli 45 sairauden polygeeniset riskipisteet, joissa uskomme, että voit vaikuttaa merkittävästi riskien ymmärtämiseen. Monissa tapauksissa genetiikka on osa riskiä. Vineeta puhui sepelvaltimotaudista, jossa yhdistetään jo verenpaine ja BMI ja ikä ja sukupuoli ja tupakointihistoria ja niin edelleen. Haluamme siis luonnollisesti yhdistää ne. 

Mutta genetiikassa on yksi asia, että koska nämä riskipisteet eivät käytännössä muutu elämämme aikana, voimme käyttää niitä nuoremmilla yksilöillä. Joten sydänsairauksissa, verenpaineessa, BMI:ssä, kolesterolitasoissa ja niin edelleen, odotamme, kunnes keho alkaa narista ja näyttää merkkejä ongelmista, ja sitten sanomme: "Voi. Crikey, meidän on parempi tehdä jotain täällä. Statiinit ja aspiriini ja niin edelleen." Tämä antaa meille mahdollisuuden tehdä se paljon aikaisemmassa elämässä, jotta voimme tietää, kuka on vaarassa 20 tai jopa 30 vuoden kuluttua, ja miettiä, että interventiot tehdään vielä aikaisemmin kuin muuten. Sillä on siis suuria etuja.

LAUREN: Tiedät siis, mikä on riskisi, kun olet nuori. Sen sijaan muiden riskitekijöiden, kuten kolesterolitasosi, on odotettava, kunnes olet periaatteessa jo ilmennyt sairautta. Reagoit jo alkaneeseen tilaan sen sijaan, että tarjoat sinulle ennaltaehkäisevän hoidon mekanismin.

PETER: Aivan.

VINEETA: Mielestäni tämä on todella mielenkiintoista aikaa tulla verkkoon, kuten myös kuluttajille suunnatut digitaaliset terveystuotteet pois, eikö? Kuvittele, että tiesit 18-vuotiaana, että riskisi sairastua sepelvaltimotautiin oli väestön viiden parhaan prosenttipisteen joukossa. Ehkä riippumatta tupakoinnin puuttumisesta ja monista muista tekemistäsi päätöksistä, se on vain sinulle kohdistettu riskitaakka. Kuinka motivoivaa se voisi olla kannustaa terveellisiin elämäntapoihin, terveelliseen ruokavalioon ja mahdollisesti farmakologisiin toimenpiteisiin, kuten Peter mainitsi? Olemme vihdoinkin rakentamassa geneettisen tarinan rinnalla koko digitaalista terveyttä, sovelluksia, sitoutumisalustoja ja kannustinrakenteita, jotta potilaat voivat osallistua hoitoon ja oppia riskeistään ja yrittää itse asiassa siirtää neulaa siihen.

Melkein jokainen kirjoittamani paperi, jokainen puhe, jonka pidin, jokainen apurahahakemus, sanoisin alussa ja lopussa, tämä on todella mielenkiintoista ja sillä on vaikutusta potilaisiin. Mutta kun puhuimme siitä, sitä ei vain tapahtunut.

PETER: Mielestäni yksi erittäin mielenkiintoinen näkökulma on, jos tarkastellaan asiaa yksilön näkökulmasta. Meillä on siis nämä pisteet, tai kuten haluat ajatella, laukkusi täynnä kiviä, ja sinulla on eri laukku eri sairauksiin. Jos otat jonkin niistä, mahdollisuus, että tietty henkilö on [riskin] ylimmän prosentin joukossa, on pieni. Se on kirjaimellisesti muutama prosentti, mutta 40 sairauden tai 50 taudin kohdalla, ja tässä olemme nyt, kuulut muutaman niistä korkean riskin kategoriaan. 

Joten, jos ajattelet sitä yksilön tai hänen terveydenhuollon tarjoajiensa näkökulmasta, se antaa sinulle tavan tietää, mitkä ovat ne kaksi tai kolme asiaa, joissa miljoonien geneettisten muunnelmien konstellaatio, jonka he ovat perineet, lisäävät merkittävästi riskiä. Se on erilaista eri ihmisille, ja meillä on mahdollisuus selvittää, mitä se on.

LAUREN: Se on valtava muutos.

PETER: Se on valtava muutos. On yleinen vitsi, että vaikka viittaamme siihen, mitä teemme tällä hetkellä terveydenhuoltona monissa osissa maailmaa, sekä Isossa-Britanniassa että Yhdysvalloissa, se on todella sairashoito. Odotamme, kunnes ihmiset sairastuvat, ja sitten yritämme ratkaista ongelman. 

Nämä lähestymistavat mahdollistavat meille kokonaan uuden paradigman, jota on kutsuttu genominen ehkäisy. Luulen, että se on paradigman muutos tavassa, jolla teemme väestön terveydenhuoltoa, koska sen avulla voimme tehdä tämän ennusteen paljon paremmin, ja sitten kyse on kerrostumisesta. Kyse on oikeiden hoitojen, interventioiden tai seulonnan osistamisesta ihmisille, jotka ovat erityisen alttiita kyseisille sairauksille.

VINEETA: Se on myös paradigman muutos siinä, miten olemme historiallisesti ajatellut geenitestausta, koska historiallisesti ajattelimme jokaisen taudin testaamista, ja sen laskeminen oli vaikeaa. Mitä aiot tehdä? Aiotko tehdä erillisen diabeteksen testin? Aiotko tehdä erityisen testin joukolle vaihtoehtoja, jotka liittyvät vain sepelvaltimotautiin? Ja sitten kasvaako kuhunkin sairauteen liittyvien muunnelmien määrä? Ja paradigman muutos on siinä, että se on yksi testi, joka antaa sinulle pääsyn tietoon geneettisestä riskistäsi ehkä satoihin erilaisiin sairauksiin.

Kuinka parantaa polygeenisiä riskipisteitä

LAUREN: Se on niin voimakasta. Se näyttää todelliselta muutokselta siinä, miten ajattelemme ennaltaehkäisevää hoitoa, miten ajattelemme hoidon antamista, miten ajattelemme terveyden ylläpitämistä taudin vastakohtana. Mitä meidän on vielä tehtävä parantaaksemme polygeenisiä riskipisteitä?

VINEETA: Mielestäni geneettisen tiedon monimuotoisuus on paikka, jossa alan on vielä edistyttävä. Paljon Parhaimmista tähän mennessä tehdyistä genominlaajuisista assosiaatiotutkimuksista tehtiin valkoihoisilla populaatioilla, ja sen seurauksena emme tiedä varmasti ovatko noista tutkimuksista ja näistä populaatioista saadut polygeeniset riskipisteet parhaat mahdolliset pisteet muista etnisistä ja muista geneettisistä taustoista kuuluville potilaille. Tiedämme, että populaatioiden välillä on paljon jaettua geneettistä riskiä, ​​ja siksi odotamme, että on olemassa tietoa, joka voidaan siirtää populaatioiden välillä. 

Mutta se on jotain, mitä henkilökohtaisesti odotan. Ja olen nyt tietoinen useista suurista biopankkeista, joita ollaan rakentamassa Intiasisään Afrikkasisään Japani, ja yhä enemmän geneettisiä tietoja tulee verkkoon, jotta nämä polygeeniset riskipisteet voivat olla hyödyllisiä monille ihmisille.

PETER: Se on todella hyvä pointti. Kaikissa tapauksissa polygeeniset riskipisteet ovat yleensä hyödyllisiä eri ryhmissä, mutta ne ovat yleensä ennakoivimpia siinä ryhmässä, josta alkuperäiset tutkimukset on johdettu, ja tämä on pääasiassa eurooppalaisia ​​​​syntyperäisiä ihmisiä. Yksi keskeinen ja tärkeä asia on laajentaa oleellisesti niiden esi-isien ryhmien monimuotoisuutta, joissa teemme geneettisiä tutkimuksia. 

Mielestäni toinen tärkeä osa sitä on tehdä menetelmistämme älykkäämpiä, ja olemme onnistuneet siinä. Joten yksi niistä asioista, joista olen ylpein yrityksessämme, palatakseni rintasyövän esimerkkiin, on se, että rintasyövän polygeeninen riskipisteemme on huomattavasti tehokkaampi kuin parhaiten julkaistu rintasyöpäpistemäärä. Mutta käyttämällä kehittämiämme menetelmiä rintasyöpäpisteemme Itä-Aasiasta peräisin olevilla naisilla on tehokkaampi kuin eurooppalaisten naisten julkaistu pistemäärä. Tämä on siis hyvä esimerkki siitä, että olemme pystyneet käyttämään dataa ja älykkäitä menetelmiä parantaaksemme suorituskykyä esi-isissämme, mutta se on haaste alalla.

Veto biotekniikkaan

LAUREN: Peter, aloitit tämän tutkimuksen luomalla nämä polygeeniset riskipisteet akateemisessa laboratoriossasi, mutta nyt olet luonut tämän yrityksen, Genomics PLC:n. Olen utelias, kuinka päätit tehdä siirtymisen akateemisesta teollisuuteen.

PETER: Minulla oli onni akateemisessa roolissani olla juuri monien viimeisten 10 tai 15 vuoden merkittävien löytöjen keskipisteessä, kun ymmärrämme geneettistä vaihtelua ja sen roolia sairauksissa. Mutta noin 5 tai 6 vuotta sitten tajusin, että vaikka tieteellisessä tietämyksessämme muunnelmien oppimisessa oli tapahtunut poikkeuksellista edistystä, sillä oli ollut hyvin vähän vaikutusta terveydenhuoltoon. Melkein jokainen kirjoittamani paperi, jokainen puhe, jonka pidin, jokainen apurahahakemus, sanoisin alussa ja lopussa, tämä on todella mielenkiintoista ja sillä on vaikutusta potilaisiin. Mutta kun puhuimme siitä, sitä ei vain tapahtunut.

Minulle kävi yhä selvemmäksi ja selvemmäksi, että se johtuu siitä, että tieteen ja terveydenhuollon todella vaikuttavan asian välillä oli monia haasteita. Ymmärtettyämme, että useiden kollegoideni kanssa perustimme Genomics PLC:n tekemään kaksi asiaa. Yksi niistä oli jatkaa tieteen tekemistä ehdottomasti maailman kärjessä. Ja toinen oli ottaa vastaan ​​erittäin vaikeita, tietyllä tavalla vieläkin vaikeampia haasteita, jotka liittyvät tieteestä terveydenhuoltoon. 

Otimme siis joukon alamme parhaita ja kirkkaimpia päitä, muodostimme heidät ja järjestimme itsemme startupiksi. Ja sitten olemme jatkaneet erinomaista tiedettä, paitsi tuotteiden kehittämistä ja tuotteiden saamista terveydenhuoltojärjestelmiin. Ajattele kaikkia osia, kuten terveystaloutta ja toimitusketjuja ja kliinisiä operaatioita, ja tuotteen ohjelmisto-osaa, jotta tämä ero muuttuu.

Jos voimme tarkastella tietojamme ja löytää geneettisen muunnelman, jonka vaikutus on suurin piirtein sama kuin ajattelemallasi lääkkeellä, voimme tarkastella ihmisiä, joilla on kyseinen geneettinen variantti, ja nähdä, mitä vaikutuksia sillä on.

LAUREN: Miksi et voi tehdä sitä akateemisessa maailmassa? Mikä on akateemisen järjestelmän järjestelmässä, joka estää sinua siirtymästä sovellukseen?

PETER: Luulen, että on olemassa pari tekijää. Yksi niistä on kannustinjärjestelmä. Mielestäni sekä asiat, jotka ihmiset pitävät palkitsevina yksilöinä, että järjestelmän palkitsemat asiat ovat julkaisuja tai tieteen tekemistä. Joten on luonnollista tehdä niin ja sitten pysähtyä ja siirtyä seuraavaan tieteen osaan sen sijaan, että pohdittaisiin, kuinka se saadaan käytäntöön. 

Toinen mielestäni koskee taitoja. Haasteet todella tuottaa standardin mukaisia ​​ohjelmistoja, jotka toimivat tuoteympäristössä, terveystaloustieteen tekeminen, liiketoiminnan kehittäminen, jotta se saadaan osaksi terveydenhuoltojärjestelmää. Se on paljon useimpien akateemikkojen taitovalikoiman ulkopuolella. Se tarvitsee erilaisia ​​taitoja ratkaistakseen nämä ongelmat ja saadakseen palan toimimaan.

LAUREN: Luulen, että jotkut ihmiset ajattelevat, että professoriksi tuleminen on matkan viimeinen askel. Mutta voit jopa ajatella sitä, että seuraava askel on professoriksi ryhtyminen, löydön tekeminen ja sitten sen päättäminen, minkä löydön, minkä löydön todella haluat tehdä ja muuttaa todelliseksi tuotteeksi, on erilainen tapa ajatella akateemista polkua. . 

Geneettisten oivallusten työkalun kaupallistaminen

LAUREN: Yrityksestänne puhuen, olen utelias, kuinka muutat polygeenisen riskipisteen kaltaisen tuotteen tuotteeksi?

PETER: Hyvä kysymys. Kuten saatat kuvitella, ajattelemme sitä melko paljon. Yrityksemme perustettiin olettamukselle, että suuret tietomäärät, jotka yhdistävät geneettisen variaation ihmisten tuloksiin yhdessä älykkäiden algoritmien kanssa, olisivat todella tehokas työkalu. Se on siis sellainen ydinresurssi, joka meillä on. 

Hyödynnämme sitä kahdessa eri suunnassa. Yksi niistä on lääkekehitys, jossa pyritään oppimaan biologiasta parempien lääkekohteiden löytämiseksi. Ja toinen osa liittyy riskien ennustamiseen, polygeenisiin riskipisteisiin. Olemme nyt toteutustutkimusten tekemisvaiheessa. Suoritamme kansallisen terveyspalvelun kanssa sydän- ja verisuonitautien pilottia juuri siinä käyttötapauksessa, josta keskustelimme aiemmin, lisätäksemme genetiikan nykyisiin riskinennustustyökaluihin nähdäksemme, miten se toimii. Yhdysvalloissa teemme jo yhteistyötä useiden terveydenhuoltojärjestelmien kanssa. Työskentelemme kanssa Taiwan Precision Medicine Initiative. 

Mielestäni asian pidemmälle on tehtävä yksi tai kaksi laajamittaista kansanterveysaloitetta, joiden visiona on 5 tai 10 vuoden kuluttua, että tällainen lähestymistapa olisi paljon rutiininomaisempi. Ei vain Isossa-Britanniassa ja Yhdysvalloissa, vaan laajalti järjestelmissä, joissa terveydenhuolto on saatavilla, koska sen geneettinen osa on melko halpa yksilöä kohden verrattuna muihin yksilökohtaisiin terveydenhuoltokustannuksiin. Ja se antaa sinulle ennusteita monista sairauksista. Joten olemme keskittyneet siirtymään tieteestä näihin tuotteisiin.

LAUREN: Joten juuri nyt suunnittelet polygeenisten riskipisteiden käyttöönottoa heidän kliinisissä järjestelmissään. Mutta mainitsit myös, että voit käyttää genomiikkaa tiedottamaan huumeiden löytämisestä.

PETER: Tämä on rinnakkaiskappale, joka palaa jokaiseen näistä muunnelmista, jolla on pieni vaikutus yksilön riskiin, ja se saattaa kertoa meille tarinan biologian keskeisestä osasta tuon taudin kannalta. Joten statiinit kohdistuvat geeniin, jota kutsutaan HMG-CoA-reduktaasiksi. Siellä on geneettisiä variantteja jotka valitsevat sitä geeniä hieman ylös tai alas. Joten jos sinulla on vaihtoehto, joka hidastaa sitä hieman, on kuin olisit käyttänyt heikkoa statiinia koko elämäsi. On mahdollista katsoa ja nähdä, että nämä henkilöt itse asiassa saavat vähemmän sydänsairauksia. Joten jos voimme tarkastella tietojamme ja löytää geneettisen muunnelman, jonka vaikutus on suurin piirtein sama kuin ajattelemallasi lääkkeellä, voimme tarkastella ihmisiä, joilla on kyseinen geneettinen variantti, ja nähdä, mitä vaikutuksia sillä on.

VINEETA: Pietarin kuvaamia kohteita, joissa meillä on geneettistä näyttöä siitä, että populaatiossa luonnollisesti esiintyvät muunnelmat muuttavat sairauden riskiä kyseisessä kohteessa, kuvataan nyt nimellä geneettisesti riskitön ihmisten sairauksien kohteet. On todella hienoja papereita, jotka ovat palanneet taaksepäin ja tarkastelleet lääkkeitä, jotka ovat käyneet kliinisissä tutkimuksissa useiden viime vuosien aikana, ja tarkastelevat näiden lääkkeiden onnistumisen todennäköisyyttä, kerrottuna sen mukaan, oliko kohde geneettisesti riskitön kohde tai muulla tavalla nimetty kohde.

Meillä on nyt todisteita siitä, että näitä geneettisesti vaarattomia kohteita vastaan ​​tarkoitetut lääkkeet menestyvät kliinisissä kokeissa todennäköisemmin.

PETER: Ihmiset ovat kutsuneet sitä luonnon kliiniseksi tutkimukseksi, ja se on hyödyllinen tapa ajatella sitä.

LAUREN: Käytännössä siis käytät laajaa genomiikan resurssiasi auttaaksesi sinua tunnistamaan hyviä kohteita tuleville lääkkeille. 

Takeaways: geneettisen testauksen tulevaisuus klinikalla

LAUREN: Päätetään keskustelu nyt korkean tason yhteenvetoon geneettisen testauksen kehittyvästä roolista klinikalla.

PETER: Terveydenhuoltojärjestelmät ovat kasvavan rasituksen ja paineen alla, koska spiraalimaiset kustannukset. Yksi syy tähän on se, että meillä on tapana tehdä terveydenhuoltoa myöhemmin sairauden aikana. Ja yksi tapa ratkaista tämä ongelma on parantaa tautien ehkäisyä kokonaan tai puuttua asiaan varhaisessa vaiheessa. Genomisen ehkäisyn avulla voimme tunnistaa henkilöt, joilla on suurempi sairausriski, puuttua varhain, seuloa tehokkaammin. Se on paljon parempi potilaille, koska he saavat parempia tuloksia. Se on paljon parempi terveydenhuoltojärjestelmille, koska se vähentää huomattavasti kustannuksia pitkällä aikavälillä.

VINEETA: Sanoisin, että tämä muutos, joka tapahtuu, johtuu siitä, että genetiikka on harvoin hyödyllinen, harvoin vedottu, harvoin määrätty aikakauden huippu jossa olemme vihdoin valmiita käyttämään tätä tietoa samalla tavalla kuin olemme käyttäneet kaikenlaista muutakin epätäsmällistä mutta hyödyllistä tietoa kliinisessä lääketieteessä. Joten olen todella innoissani nähdessäni työtä, jota Peter ja muut tiimit tekevät eri puolilla maailmaa tuodakseen genomiikan valtavirtaan.

Lähetetty 7. heinäkuuta 2022