Anda sedang berlibur seumur hidup di Kenya, melintasi sabana dengan safari, dengan pemandu wisata menunjukkan gajah di sebelah kanan Anda dan singa di sebelah kiri Anda. Bertahun-tahun kemudian, Anda berjalan ke toko bunga di kota asal Anda dan mencium sesuatu seperti bunga di pohon jackalberry yang menghiasi lanskap. Saat Anda menutup mata, toko itu menghilang dan Anda kembali ke Land Rover. Menarik napas dalam-dalam, Anda tersenyum pada memori bahagia.
Sekarang mari kita mundur. Anda sedang berlibur seumur hidup di Kenya, melintasi sabana dengan safari, dengan pemandu wisata menunjukkan gajah di sebelah kanan Anda dan singa di sebelah kiri Anda. Dari sudut mata Anda, Anda melihat seekor badak membuntuti kendaraan. Tiba-tiba, ia berlari ke arah Anda, dan pemandu wisata berteriak kepada pengemudi untuk menginjak gas. Dengan lonjakan adrenalin Anda, Anda berpikir, "Beginilah cara saya akan mati." Bertahun-tahun kemudian, ketika Anda masuk ke toko bunga, aroma bunga yang manis membuat Anda bergidik.
"Otak Anda pada dasarnya mengasosiasikan bau dengan perasaan positif atau negatif", kata Hao Li, seorang peneliti postdoctoral di Salk Institute for Biological Studies di California. Perasaan itu tidak hanya terkait dengan ingatan; mereka adalah bagian darinya: Otak memberikan "valensi" emosional pada informasi saat mengkodekannya, mengunci pengalaman sebagai kenangan baik atau buruk.
Dan sekarang kita tahu bagaimana otak melakukannya. Sebagai Li dan timnya dilaporkan baru-baru ini in Alam, perbedaan antara ingatan yang memunculkan senyuman dan ingatan yang menimbulkan getaran ditentukan oleh molekul peptida kecil yang dikenal sebagai neurotensin. Mereka menemukan bahwa ketika otak menilai pengalaman baru pada saat itu, neuron menyesuaikan pelepasan neurotensin mereka, dan pergeseran itu mengirimkan informasi yang masuk ke jalur saraf yang berbeda untuk dikodekan sebagai ingatan positif atau negatif.
Penemuan ini menunjukkan bahwa dalam penciptaan ingatannya, otak mungkin bias mengingat hal-hal yang menakutkan - kekhasan evolusi yang mungkin telah membantu menjaga nenek moyang kita tetap berhati-hati.
Temuan "memberi kita wawasan yang signifikan tentang bagaimana kita menghadapi emosi yang saling bertentangan," kata Tomas Ryan, seorang ahli saraf di Trinity College Dublin yang tidak terlibat dalam penelitian ini. Ini "benar-benar menantang pemikiran saya sendiri tentang seberapa jauh kita dapat mendorong pemahaman molekuler tentang sirkuit otak."
Ini juga membuka peluang untuk menyelidiki dasar-dasar biologis dari kecemasan, kecanduan, dan kondisi neuropsikiatri lainnya yang kadang-kadang muncul ketika gangguan dalam mekanisme menyebabkan "terlalu banyak pemrosesan negatif," kata Li. Secara teori, menargetkan mekanisme melalui obat-obatan baru bisa menjadi jalan untuk pengobatan.
"Ini benar-benar studi yang luar biasa" yang akan berdampak besar pada konsep psikiatri tentang ketakutan dan kecemasan, kata Wen Li, seorang profesor di Florida State University yang mempelajari biologi gangguan kecemasan dan tidak terlibat dalam penelitian tersebut.
Berry Berbahaya
Ahli saraf masih jauh dari memahami persis bagaimana otak kita mengkodekan dan mengingat kenangan - atau melupakannya, dalam hal ini. Penetapan valensi tetap dilihat sebagai bagian penting dari proses untuk membentuk ingatan yang bermuatan emosional.
Kemampuan otak untuk merekam isyarat dan pengalaman lingkungan sebagai kenangan baik atau buruk sangat penting untuk kelangsungan hidup. Jika makan buah beri membuat kita sangat sakit, kita secara naluriah menghindari buah beri itu dan apa pun yang tampak seperti itu sesudahnya. Jika makan buah beri membawa kepuasan yang lezat, kita mungkin mencari lebih banyak. “Untuk dapat mempertanyakan apakah mendekati atau menghindari stimulus atau objek, Anda harus tahu apakah benda itu baik atau buruk,” kata Hao Li.
Kenangan yang menghubungkan ide-ide yang berbeda - seperti "berry" dan "penyakit" atau "kesenangan" - disebut ingatan asosiatif, dan sering kali diisi secara emosional. Mereka terbentuk di wilayah otak berbentuk almond kecil yang disebut amigdala. Meskipun secara tradisional dikenal sebagai "pusat ketakutan" otak, amigdala juga merespons kesenangan dan emosi lainnya.
Salah satu bagian dari amigdala, kompleks basolateral, mengaitkan rangsangan di lingkungan dengan hasil positif atau negatif. Tetapi tidak jelas bagaimana hal itu terjadi sampai beberapa tahun yang lalu, ketika sebuah kelompok di Massachusetts Institute of Technology yang dipimpin oleh ahli saraf Kay Tye menemukan sesuatu yang luar biasa terjadi di amigdala basolateral tikus, yang mereka dilaporkan dalam Alam di 2015 dan in Neuron di 2016.
Tye dan timnya mengintip ke dalam amigdala basolateral tikus yang belajar mengasosiasikan suara dengan air gula atau sengatan listrik ringan dan menemukan bahwa, dalam setiap kasus, koneksi ke kelompok neuron yang berbeda diperkuat. Ketika para peneliti kemudian memainkan suara untuk tikus, neuron yang telah diperkuat oleh hadiah atau hukuman yang dipelajari menjadi lebih aktif, menunjukkan keterlibatan mereka dalam memori yang terkait.
Tetapi tim Tye tidak dapat mengetahui apa yang mengarahkan informasi ke kelompok neuron yang tepat. Apa yang bertindak sebagai operator sakelar?
Dopamin, neurotransmitter yang dikenal penting dalam pembelajaran penghargaan dan hukuman, adalah jawaban yang jelas. Tetapi studi 2019 menunjukkan bahwa meskipun molekul "merasa-baik" ini dapat mengkodekan emosi dalam ingatan, itu tidak dapat menetapkan emosi sebagai nilai positif atau negatif.
Jadi tim mulai melihat gen yang diekspresikan di dua area di mana ingatan positif dan negatif terbentuk, dan hasilnya mengalihkan perhatian mereka ke neuropeptida, protein multifungsi kecil yang dapat secara perlahan dan mantap memperkuat koneksi sinaptik antar neuron. Mereka menemukan bahwa satu set neuron amigdala memiliki lebih banyak reseptor untuk neurotensin daripada yang lain.
Temuan ini menggembirakan karena penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa neurotensin, molekul kecil yang panjangnya hanya 13 asam amino, terlibat dalam pemrosesan hadiah dan hukuman, termasuk respons rasa takut. Tim Tye mulai mempelajari apa yang akan terjadi jika mereka mengubah jumlah neurotensin di otak tikus.
Molekul Kecil Dengan Kepribadian Besar
Yang terjadi selanjutnya adalah bertahun-tahun memanipulasi neuron tikus secara pembedahan dan genetik dan merekam perilaku yang dihasilkan. “Pada saat saya menyelesaikan Ph.D., saya telah melakukan setidaknya 1,000 operasi,” kata Praneeth Namburi, seorang penulis di kedua makalah dan pemimpin tahun 2015.
Selama waktu itu, Tye memindahkan labnya yang sedang berkembang di seluruh negeri dari MIT ke Salk Institute. Namburi tinggal di MIT — dia sekarang mempelajari bagaimana penari dan atlet mewakili emosi dalam gerakan mereka — dan Hao Li bergabung dengan lab Tye sebagai postdoc, mengambil catatan Namburi. Proyek ini terhenti lebih jauh oleh pandemi, tetapi Hao Li mempertahankannya dengan meminta status personel penting dan pada dasarnya pindah ke lab, kadang-kadang bahkan tidur di sana. “Saya tidak tahu bagaimana dia tetap termotivasi,” kata Tye.
Para peneliti tahu bahwa neuron di amigdala tidak membuat neurotensin, jadi pertama-tama mereka harus mencari tahu dari mana peptida itu berasal. Ketika mereka memindai otak, mereka menemukan neuron di thalamus yang menghasilkan banyak neurotensin dan memasukkan akson panjang mereka ke dalam amigdala.
Tim Tye kemudian mengajari tikus untuk mengasosiasikan nada dengan suguhan atau kejutan. Mereka menemukan bahwa tingkat neurotensin meningkat di amigdala setelah pembelajaran hadiah dan turun setelah pembelajaran hukuman. Dengan mengubah neuron thalamic tikus secara genetik, mereka mampu mengontrol bagaimana dan kapan neuron melepaskan neurotensin. Mengaktifkan neuron yang melepaskan neurotensin ke dalam amigdala mendorong pembelajaran hadiah, sementara melumpuhkan gen neurotensin memperkuat pembelajaran hukuman.
Mereka juga menemukan bahwa penetapan valensi pada isyarat lingkungan mendorong respons perilaku aktif terhadapnya. Ketika para peneliti mencegah amigdala menerima informasi tentang valensi positif atau negatif dengan melumpuhkan neuron talamus, tikus lebih lambat mengumpulkan hadiah; dalam situasi yang mengancam, tikus membeku daripada melarikan diri.
Jadi, apa yang disarankan oleh hasil ini jika sistem penetapan valensi Anda rusak — saat badak yang marah menyerang Anda, misalnya? "Kamu hanya akan sedikit peduli," kata Tye. Ketidakpedulian Anda pada saat itu akan terekam dalam memori. Dan jika Anda menemukan diri Anda dalam situasi yang sama di kemudian hari, ingatan Anda tidak akan menginspirasi Anda untuk segera mencoba melarikan diri, tambahnya.
Namun, kemungkinan seluruh sirkuit otak akan mati adalah rendah, kata Jeffrey Tasker, seorang profesor di institut otak di Universitas Tulane. Lebih mungkin bahwa mutasi atau masalah lain hanya akan mencegah mekanisme bekerja dengan baik, alih-alih membalikkan valensi. "Saya akan kesulitan melihat situasi di mana seseorang akan salah mengira harimau yang menyerang sebagai pendekatan cinta," katanya.
Hao Li setuju dan mencatat bahwa otak kemungkinan memiliki mekanisme mundur yang akan mendorong untuk memperkuat penghargaan dan hukuman bahkan jika sistem valensi utama gagal. Ini akan menjadi pertanyaan yang menarik untuk dikejar dalam pekerjaan di masa depan, tambahnya.
Salah satu cara untuk mempelajari cacat dalam sistem valensi, Tasker mencatat, mungkin untuk memeriksa orang-orang yang sangat langka yang tidak melaporkan merasa takut, bahkan dalam situasi yang secara rutin dinilai menakutkan. Berbagai kondisi dan cedera yang tidak biasa dapat menimbulkan efek ini, seperti sindrom Urbach-Wiethe, yang dapat menyebabkan terbentuknya endapan kalsium di amigdala, yang mengurangi respons rasa takut.
Otak Adalah Pesimis
Temuan ini "cukup besar dalam hal memajukan pemahaman dan pemikiran kita tentang sirkuit ketakutan dan peran amigdala," kata Wen Li. Kami belajar lebih banyak tentang bahan kimia seperti neurotensin yang kurang dikenal daripada dopamin tetapi memainkan peran penting di otak, tambahnya.
Pekerjaan menunjukkan kemungkinan bahwa otak pesimis secara default, kata Hao Li. Otak harus membuat dan melepaskan neurotensin untuk belajar tentang penghargaan; belajar tentang hukuman membutuhkan lebih sedikit pekerjaan.
Bukti lebih lanjut dari bias ini berasal dari reaksi tikus ketika mereka pertama kali dimasukkan ke dalam situasi belajar. Sebelum mereka tahu apakah asosiasi baru akan positif atau negatif, pelepasan neurotensin dari neuron thalamic mereka menurun. Para peneliti berspekulasi bahwa rangsangan baru diberi valensi yang lebih negatif secara otomatis sampai konteksnya lebih pasti dan dapat menebusnya.
“Anda lebih responsif terhadap pengalaman negatif versus pengalaman positif,” kata Hao Li. Jika Anda hampir tertabrak mobil, Anda mungkin akan mengingatnya untuk waktu yang sangat lama, tetapi jika Anda makan sesuatu yang lezat, ingatan itu kemungkinan akan memudar dalam beberapa hari.
Ryan lebih berhati-hati dalam memperluas interpretasi semacam itu kepada manusia. “Kami sedang berurusan dengan tikus laboratorium yang dibesarkan di lingkungan yang sangat, sangat miskin dan memiliki latar belakang genetik yang sangat khusus,” katanya.
Namun, katanya, akan menarik untuk menentukan dalam eksperimen di masa depan apakah rasa takut adalah keadaan default sebenarnya dari otak manusia - dan apakah itu bervariasi untuk spesies yang berbeda, atau bahkan untuk individu dengan pengalaman hidup dan tingkat stres yang berbeda.
Temuan ini juga merupakan contoh yang bagus tentang bagaimana terintegrasinya otak, kata Wen Li: Amigdala membutuhkan thalamus, dan thalamus kemungkinan membutuhkan sinyal dari tempat lain. Akan menarik untuk mengetahui neuron mana di otak yang memberi sinyal ke thalamus, katanya.
A Studi terbaru diterbitkan dalam Alam Komunikasi menemukan bahwa memori ketakutan tunggal dapat dikodekan di lebih dari satu wilayah otak. Sirkuit mana yang terlibat mungkin tergantung pada memori. Misalnya, neurotensin mungkin kurang penting untuk mengkodekan ingatan yang tidak memiliki banyak emosi yang melekat padanya, seperti ingatan "deklaratif" yang terbentuk ketika Anda belajar kosa kata.
Bagi Tasker, hubungan yang jelas yang ditemukan oleh studi Tye antara satu molekul, fungsi, dan perilaku sangat mengesankan. "Jarang menemukan hubungan satu-ke-satu antara sinyal dan perilaku, atau sirkuit dan fungsi," kata Tasker.
Target Neuropsikiatri
Kerentanan peran neurotensin dan neuron thalamic dalam menetapkan valensi mungkin membuat mereka target ideal untuk obat yang ditujukan untuk mengobati gangguan neuropsikiatri. Secara teori, jika Anda bisa memperbaiki penetapan valensi, Anda mungkin bisa mengobati penyakitnya, kata Hao Li.
Tidak jelas apakah obat terapeutik yang menargetkan neurotensin dapat mengubah valensi memori yang sudah terbentuk. Tapi itulah harapan, kata Namburi.
Secara farmakologis, ini tidak akan mudah. “Peptida terkenal sulit untuk dikerjakan,” kata Tasker, karena mereka tidak melewati sawar darah-otak yang melindungi otak dari bahan asing dan fluktuasi kimia darah. Tapi bukan tidak mungkin, dan pengembangan obat-obatan yang ditargetkan sangat banyak ke mana arahnya, katanya.
Pemahaman kita tentang bagaimana otak memberikan valensi masih memiliki celah penting. Tidak jelas, misalnya, reseptor mana yang mengikat neurotensin di neuron amigdala untuk membalik sakelar valensi. “Itu akan mengganggu saya sampai terisi,” kata Tye.
Terlalu banyak yang juga masih belum diketahui tentang bagaimana tugas valensi yang bermasalah dapat mendorong kecemasan, kecanduan atau depresi, kata Hao Li, yang baru-baru ini ditunjuk sebagai asisten profesor di Universitas Northwestern dan berencana untuk mengeksplorasi beberapa pertanyaan ini lebih lanjut di lab barunya. Di luar neurotensin, ada banyak neuropeptida lain di otak yang merupakan target potensial untuk intervensi, kata Hao Li. Kami hanya tidak tahu apa yang mereka semua lakukan. Dia juga ingin tahu bagaimana otak akan bereaksi terhadap situasi yang lebih ambigu di mana tidak jelas apakah pengalaman itu baik atau buruk.
Pertanyaan-pertanyaan ini berlama-lama di otak Hao Li lama setelah dia berkemas dan pulang untuk malam itu. Sekarang dia tahu jaringan sel-sel cerewet mana di otaknya yang mendorong emosi yang dia rasakan, dia bercanda dengan teman-temannya tentang otaknya yang memompa neurotensin atau menahannya sebagai respons terhadap setiap berita baik atau buruk.
"Jelas bahwa ini adalah biologi, itu terjadi pada semua orang," katanya. Itu "membuat saya merasa lebih baik ketika saya dalam suasana hati yang buruk."
