Pembungkaman Gen Memangkas Kolesterol pada Tikus—Tidak Perlu Pengeditan Gen

Pembungkaman Gen Memangkas Kolesterol pada Tikus—Tidak Perlu Pengeditan Gen

Stempel Waktu: 29 Februari 2024 4
Pembungkaman Gen Memangkas Kolesterol pada Tikus—Tidak Perlu Pengeditan Gen Kecerdasan Data PlatoBlockchain. Pencarian Vertikal. Ai.

Hanya dengan satu suntikan, para ilmuwan telah menurunkan kadar kolesterol pada tikus. Perawatan tersebut berlangsung setidaknya selama separuh hidup mereka.

Suntikannya mungkin terdengar seperti penyuntingan gen, tetapi sebenarnya tidak. Sebaliknya, hal itu bergantung pada metode yang sedang naik daun untuk mengendalikan aktivitas genetik—Tanpa secara langsung mengubah huruf DNA. Disebut “pengeditan epigenetik”, teknologi ini menargetkan mesin molekuler yang mengaktifkan atau menonaktifkan gen.

Daripada menulis ulang huruf genetik, yang dapat menyebabkan pertukaran DNA yang tidak diinginkan, pengeditan epigenetik berpotensi lebih aman karena rangkaian DNA asli sel tetap utuh. Para ilmuwan telah lama memandang metode ini sebagai alternatif dari pengeditan berbasis CRISPR untuk mengendalikan aktivitas genetik. Namun sejauh ini, hal tersebut hanya terbukti berhasil pada sel yang ditumbuhkan dalam cawan petri.

Studi baru, diterbitkan minggu ini di Alam, adalah bukti konsep pertama bahwa strategi juga bekerja di dalam tubuh. Hanya dengan satu dosis editor epigenetik yang dimasukkan ke dalam aliran darah, kadar kolesterol tikus turun dengan cepat, dan tetap rendah selama hampir satu tahun tanpa efek samping yang berarti.

Kolesterol tinggi merupakan faktor risiko utama serangan jantung, stroke, dan penyakit pembuluh darah. Jutaan orang bergantung pada pengobatan setiap hari untuk menjaga kadarnya, seringkali selama bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun. Suntikan sederhana dan tahan lama bisa berpotensi mengubah hidup.

“Keuntungannya di sini adalah pengobatannya dilakukan satu kali saja, dibandingkan dengan meminum pil setiap hari,” penulis studi Dr. Angelo Lombardo di San Raffaele Scientific Institute mengatakan Alam.

Selain kolesterol, hasil penelitian ini menunjukkan potensi penyuntingan epigenetik sebagai alat yang ampuh untuk mengatasi berbagai penyakit, termasuk kanker.

Kepada Dr. Henriette O'Geen di University of California, Davis, ini adalah “awal dari era yang menjauhi pemotongan DNA” namun tetap membungkam gen penyebab penyakit, membuka jalan bagi rangkaian pengobatan baru.

Naik level

Pengeditan gen merevolusi ilmu biomedis, dengan CRISPR-Cas9 sebagai pemimpinnya. Dalam beberapa bulan terakhir, Inggris Raya dan Amerika Serikat keduanya telah memberikan lampu hijau untuk terapi penyuntingan gen berbasis CRISPR untuk penyakit sel sabit dan thalassemia beta.

Terapi ini bekerja dengan mengganti gen yang tidak berfungsi dengan versi yang sehat. Meskipun efektif, hal ini memerlukan pemotongan untaian DNA, yang dapat menyebabkan potongan tak terduga di bagian lain dalam genom. Beberapa orang bahkan menjuluki CRISPR-Cas9 sebagai sejenis “vandalisme genom”.

Mengedit epigenom dapat menghindari masalah ini.

Secara harfiah berarti “di atas” genom, epigenetika adalah proses dimana sel mengontrol ekspresi gen. Begitulah cara sel membentuk identitas yang berbeda—misalnya menjadi sel otak, hati, atau jantung—pada tahap awal perkembangan, meskipun semua sel memiliki cetak biru genetik yang sama. Epigenetika juga menghubungkan faktor lingkungan—seperti pola makan—dengan ekspresi gen melalui pengendalian aktivitas gen secara fleksibel.

Semua ini bergantung pada segudang “tanda” kimia yang menandai gen kita. Setiap tag memiliki fungsi tertentu. Metilasi, misalnya, mematikan suatu gen. Seperti catatan tempel, tag dapat dengan mudah ditambahkan atau dihapus dengan bantuan protein yang ditentukan—tanpa mengubah urutan DNA—menjadikannya cara yang menarik untuk memanipulasi ekspresi gen.

Sayangnya, fleksibilitas epigenom juga bisa menjadi kelemahan dalam merancang pengobatan jangka panjang.

Saat sel membelah, mereka menyimpan semua DNA-nya—termasuk perubahan apa pun yang telah diedit. Namun, tag epigenetik sering kali terhapus, memungkinkan sel-sel baru untuk memulai dengan awal yang bersih. Hal ini tidak terlalu menjadi masalah pada sel yang biasanya tidak membelah setelah matang—misalnya, neuron. Namun bagi sel-sel yang terus-menerus memperbaharui, seperti sel-sel hati, perubahan epigenetik apa pun dapat berkurang dengan cepat.

Para peneliti telah lama memperdebatkan apakah penyuntingan epigenetik cukup tahan lama untuk berfungsi sebagai obat. Studi baru ini mengatasi kekhawatiran tersebut dengan menargetkan gen yang sangat terekspresi di hati.

Kerja sama tim

Perkenalkan PCSK9, protein yang menjaga lipoprotein densitas rendah (LDL), atau “kolesterol jahat”, tetap terkendali. Gennya telah lama menjadi sasaran dalam menurunkan kolesterol baik dalam penelitian farmasi maupun penyuntingan gen, menjadikannya target sempurna untuk pengendalian epigenetik.

“Ini adalah gen terkenal yang perlu dimatikan untuk menurunkan tingkat kolesterol dalam darah,” tersebut Lombardo.

Tujuan akhirnya adalah memetilasi gen secara artifisial dan dengan demikian membungkamnya. Tim pertama kali beralih ke keluarga molekul perancang yang disebut protein zinc-finger. Sebelum munculnya alat berbasis CRISPR, alat ini menjadi favorit untuk memanipulasi aktivitas genetik.

Protein jari-seng dapat dirancang secara khusus untuk menampung rangkaian genetik seperti anjing pelacak. Setelah menyaring banyak kemungkinan, tim menemukan kandidat efisien yang secara khusus menargetkan PCSK9 di sel hati. Mereka kemudian menghubungkan “pembawa” ini dengan tiga fragmen protein yang berkolaborasi untuk memetilasi DNA.

Fragmen-fragmen tersebut terinspirasi oleh sekelompok editor epigenetik alami yang muncul selama perkembangan awal embrio. Peninggalan dari infeksi masa lalu, genom kita memiliki rangkaian virus yang tersebar dari generasi ke generasi. Metilasi membungkam “sampah” genetik virus ini dengan efek yang sering kali bertahan seumur hidup. Dengan kata lain, alam telah menghasilkan editor epigenetik yang bertahan lama, dan tim tersebut memanfaatkan solusi jeniusnya.

Untuk menyampaikannya kepada editor, para peneliti mengkodekan rangkaian protein ke dalam rangkaian mRNA perancang tunggal—yang dapat digunakan sel untuk menghasilkan salinan protein baru, seperti pada vaksin mRNA—dan merangkumnya dalam nanopartikel khusus. Setelah disuntikkan ke tikus, nanopartikel masuk ke hati dan melepaskan muatannya. Sel-sel hati dengan cepat menyesuaikan diri dengan perintah baru dan membuat protein yang mematikan ekspresi PCSK9.

Hanya dalam dua bulan, kadar protein PCSK9 tikus turun hingga 75 persen. Kolesterol hewan juga menurun dengan cepat dan tetap rendah hingga akhir penelitian hampir setahun kemudian. Durasi sebenarnya bisa jauh lebih lama.

Berbeda dengan penyuntingan gen, strateginya adalah tabrak lari, jelas Lombardo. Editor epigenetik tidak tinggal di dalam sel, namun efek terapeutiknya tetap ada.

Sebagai tes stres, tim melakukan prosedur pembedahan yang menyebabkan sel-sel hati membelah. Hal ini berpotensi menghapus hasil edit. Namun mereka menemukan bahwa hal itu bertahan selama beberapa generasi, menunjukkan bahwa sel-sel yang diedit tersebut membentuk semacam “memori” yang dapat diwariskan.

Apakah hasil jangka panjang ini akan berdampak pada manusia masih belum diketahui. Kita memiliki rentang hidup yang jauh lebih lama dibandingkan tikus dan mungkin memerlukan beberapa suntikan. Aspek-aspek spesifik dari editor epigenetik juga perlu dikerjakan ulang agar lebih sesuai dengan gen manusia.

Sementara itu, upaya lainnya upaya menurunkan kadar kolesterol tinggi dengan menggunakan penyuntingan basa—sejenis penyuntingan gen—telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis skala kecil.

Namun penelitian ini menambah berkembangnya bidang editor epigenetik. Sekitar selusin startup fokus pada strategi mengembangkan terapi untuk berbagai macam penyakit, dengan satu sudah dalam uji klinis untuk memerangi kanker yang membandel.

Sejauh yang mereka tahu, para ilmuwan yakin ini adalah pertama kalinya seseorang menunjukkan bahwa pendekatan sekali pakai dapat menyebabkan efek epigenetik jangka panjang pada hewan hidup, kata Lombardo. “Ini membuka kemungkinan untuk menggunakan platform ini secara lebih luas.”

Gambar Kredit: Google DeepMind / Unsplash

Stempel Waktu:

Lebih dari Hub Singularity