Nel "secondo cervello" dell'intestino emergono gli agenti chiave della salute | Rivista Quanti

Dal momento in cui inghiotti un boccone di cibo fino al momento in cui esce dal tuo corpo, l'intestino lavora duramente per elaborare questo strano materiale esterno. Deve scomporre i pezzi in piccoli pezzetti. Deve distinguere i nutrienti sani dalle tossine o dagli agenti patogeni e assorbire solo ciò che è benefico. E fa tutto questo spostando il cibo parzialmente trasformato attraverso diversi stabilimenti di digestione: bocca, esofago, stomaco, attraverso l'intestino e fuori.

"La digestione è necessaria per la sopravvivenza", ha detto Marissa Scavuzzo, ricercatore post-dottorato presso la Case Western Reserve University in Ohio. "Lo facciamo ogni giorno, ma, se ci pensi davvero, sembra molto estraneo e alieno."

La scomposizione del cibo richiede il coordinamento tra dozzine di tipi di cellule e molti tessuti, dalle cellule muscolari e immunitarie ai vasi sanguigni e linfatici. A capo di questo sforzo c'è la rete di cellule nervose dell'intestino, nota come sistema nervoso enterico, che si intreccia attraverso le pareti intestinali dall'esofago fino al retto. Questa rete può funzionare in modo quasi indipendente dal cervello; anzi, la sua complessità gli è valsa il soprannome di “il secondo cervello”. E proprio come il cervello, è costituito da due tipi di cellule del sistema nervoso: neuroni e glia.

La glia, una volta ritenuta un semplice collante che riempie lo spazio tra i neuroni, è stata ampiamente ignorata nel cervello per gran parte del XX secolo. Chiaramente, i neuroni sono le cellule che fanno accadere le cose: attraverso segnali elettrici e chimici, materializzano i nostri pensieri, sentimenti e azioni. Ma negli ultimi decenni, gli glia hanno perso la loro identità di servitori passivi. Neuroscienziati hanno sempre più scoperto che le glia svolgono ruoli fisiologici nel cervello e nel sistema nervoso che una volta sembravano riservati ai neuroni.

Un simile calcolo gliale sta ora avvenendo nell’intestino. Numerosi studi hanno sottolineato i vari ruoli attivi che le glia enteriche svolgono nella digestione, nell’assorbimento dei nutrienti, nel flusso sanguigno e nelle risposte immunitarie. Altri rivelano la diversità delle cellule gliali presenti nell’intestino e come ciascun tipo possa mettere a punto il sistema in modi precedentemente sconosciuti. Uno studio recente, non ancora sottoposto a revisione paritaria, ha identificato un nuovo sottoinsieme di cellule gliali che rilevano il cibo mentre si muove attraverso il tratto digestivo, segnalando al tessuto intestinale di contrarsi e spostarlo lungo il suo percorso.

La glia enterica "sembra trovarsi all'interfaccia di molti tipi di tessuti e processi biologici diversi", ha detto Seyedeh Faranak Fattahi, professore assistente di farmacologia molecolare cellulare presso l'Università della California, San Francisco. Stanno "collegando molti punti tra diversi ruoli fisiologici".

Ora vengono collegati a specifici disturbi gastrointestinali e sintomi dolorosi. Comprendere i diversi ruoli che svolgono nell’intestino potrebbe essere fondamentale per lo sviluppo di trattamenti, ha detto Scavuzzo. “Si spera che questo sia come l’inizio della rinascita delle cellule gliali nell’intestino”.

Glia fa tutto

Gli scienziati conoscono la glia enterica da oltre un secolo, ma fino a poco tempo fa nessuno disponeva degli strumenti per studiarla. I ricercatori potrebbero esaminare i neuroni rilevando i potenziali d’azione che attivano. Ma rispetto ai neuroni, le cellule gliali sono elettrofisiologicamente “noiose”, ha detto Brian Gulbransen, professore associato di neuroscienze presso la Michigan State University. A parte alcuni rapporti che sottolineavano il loro ruolo nel mantenimento del tessuto intestinale sano, sono rimasti poco studiati e sottovalutati.

La situazione è cambiata nell’ultimo decennio circa. Nuovi strumenti che consentono agli scienziati di manipolare l’attività genetica nella glia o di visualizzarla in modi diversi hanno “cambiato radicalmente il modo in cui guardiamo il sistema nervoso enterico”, ha affermato Keith Sharkey, professore di fisiologia e farmacologia all'Università di Calgary. Ad esempio, l'imaging del calcio, un metodo sviluppato da Gulbransen mentre era ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Sharkey, ha permesso loro di analizzare l'attività gliale monitorando i livelli di calcio all'interno delle cellule.

Grazie ad alcune di queste nuove tecnologie, gli scienziati ora sanno che la glia enterica è tra i primi a rispondere a lesioni o infiammazioni nel tessuto intestinale. Aiutano a mantenere la barriera intestinale per tenere lontane le tossine. Mediano le contrazioni dell'intestino che consentono al cibo di fluire attraverso il tratto digestivo. La glia regola le cellule staminali nello strato esterno dell'intestino e è fondamentale per la rigenerazione dei tessuti. Comunicano con il microbioma, i neuroni e le cellule del sistema immunitario, gestendo e coordinando le loro funzioni.

"Pensiamo che facciano tutto", ha detto Gulbransen. "Più le persone scoprono su di loro, meno sorprende che svolgano questi ruoli diversi."

Possono anche spostarsi tra i ruoli. È stato dimostrato che cambiano identità, passando da un tipo di cellula gliale a un altro, in laboratorio: un'abilità utile nell'ambiente intestinale in continua evoluzione. Sono "così dinamici, dotati della capacità funzionale di fare tante cose diverse, seduti in questo ambiente incredibilmente fluttuante e complesso", ha detto Scavuzzo.

Anche se cresce l’entusiasmo per la glia nel sistema nervoso enterico, scienziati come Scavuzzo hanno ancora domande abbastanza basilari da risolvere, ad esempio quanti tipi di glia enterica esistono.

Una forza con cui fare i conti

Scavuzzo rimase affascinata dalla digestione durante l'infanzia quando fu testimone dei problemi di salute di sua madre a causa di un esofago congenitamente accorciato. Osservare sua madre affrontare complicazioni gastrointestinali ha costretto Scavuzzo a studiare l’intestino in età adulta per trovare cure per pazienti come sua madre. "Sono cresciuta sapendo e comprendendo che queste cose sono importanti", ha detto. “Più sappiamo, possiamo intervenire meglio.”

Nel 2019, quando Scavuzzo ha iniziato la sua ricerca post-dottorato presso Case Western sotto Paolo Tesar, esperta mondiale in biologia gliale, sapeva di voler svelare la diversità della glia enterica. Essendo l'unico scienziato nel laboratorio di Tesar a esaminare l'intestino e non il cervello, spesso scherzava con i suoi colleghi dicendo che stava studiando l'organo più complesso.

Il primo anno, ha lottato enormemente nel tentativo di mappare le singole cellule nell’intestino, il che si è rivelato un ambiente di ricerca difficile. L'inizio dell'intestino tenue, il duodeno, dove ha concentrato i suoi studi, è stato particolarmente difficile. La bile acida e i succhi digestivi del duodeno hanno degradato l’RNA, il materiale genetico che conteneva indizi sull’identità delle cellule, rendendone quasi impossibile l’estrazione. Negli anni successivi, tuttavia, sviluppò nuovi metodi per lavorare sul delicato sistema.

Questi metodi le hanno permesso di dare “un primo sguardo alla diversità di queste cellule gliali” in tutti i tessuti del duodeno, ha detto Scavuzzo. A giugno, in un articolo pubblicato sul server di prestampa biorxiv.org che non è stato ancora sottoposto a revisione paritaria, ha riferito della scoperta da parte del suo team di sei sottotipi di cellule gliali, inclusa una che hanno chiamato “cellule hub”.

Le cellule hub esprimono geni per un canale meccanosensoriale chiamato PIEZO2, una proteina di membrana in grado di percepire la forza e che si trova tipicamente nei tessuti che rispondono al tocco fisico. Altri ricercatori trovato di recente PIEZO2 presente in alcuni neuroni intestinali; il canale consente ai neuroni di percepire il cibo nell'intestino e di spostarlo. Scavuzzo ha ipotizzato che le cellule del mozzo gliale possano anche percepire la forza e istruire altre cellule intestinali a contrarsi. Ha trovato prove che queste cellule hub esistevano non solo nel duodeno, ma anche nell'ileo e nel colon, il che suggerisce che probabilmente regolano la motilità in tutto il tratto digestivo.

Ha eliminato PIEZO2 dalle cellule del mozzo della glia enterica nei topi, cosa che secondo lei avrebbe fatto perdere alle cellule la capacità di percepire la forza. Aveva ragione: la motilità intestinale rallentava e il contenuto di cibo si accumulava nello stomaco. Ma l’effetto è sottile, il che riflette il fatto che anche altre cellule svolgono un ruolo nel movimento fisico del cibo parzialmente digerito attraverso l’intestino, ha detto Scavuzzo.

È possibile che ciascun tipo di cellula coinvolta possa regolare un diverso tipo di contrazione, ha suggerito, "o potrebbero semplicemente essere meccanismi aggiuntivi che gli organismi si sono evoluti per assicurarsi che potessimo continuare a digerire i nostri cibi per rimanere in vita." Probabilmente ci sono molti sistemi di sicurezza nella digestione perché è un processo così importante, ha aggiunto.

L’esperimento ha offerto prove evidenti del fatto che, oltre ad altre cellule, “le cellule gliali possono anche percepire le forze fisiche” attraverso questo canale meccanosensoriale, ha affermato Vassilis Pachnis, capo del laboratorio di sviluppo del sistema nervoso e omeostasi presso il Francis Crick Institute. Quindi, dopo aver percepito il cambiamento di forza, possono spostare l’attività dei circuiti neurali per innescare le contrazioni muscolari. "È un lavoro meraviglioso", ha detto.

Le cellule hub sono solo uno dei tanti sottotipi gliali che svolgono ruoli funzionali nell’intestino. I nuovi sei sottotipi di Scavuzzo, aggiunti a quelli caratterizzato in ricerche precedenti, insieme rivelano 14 sottogruppi noti di glia nel duodeno, nell'ileo e nel colon. È probabile che ne verranno scoperti altri nei prossimi anni, ognuno con un nuovo potenziale per spiegare meglio come funziona la digestione e consentire ai ricercatori di sviluppare trattamenti per una varietà di disturbi gastrointestinali.

Un dolore allo stomaco

Le malattie gastrointestinali spesso comportano una dose di dolore, oltre a problemi digestivi disturbanti. Mangiare il cibo sbagliato, o una quantità eccessiva di quello giusto, può causare mal di stomaco. Queste sensazioni viscerali sono guidate dalle cellule nervose enteriche, compresa la glia. Poiché è ormai noto che le glia controllano l’attività delle cellule immunitarie, si sospetta che svolgano un ruolo in molti disturbi e malattie gastrointestinali, rendendole buoni potenziali bersagli per i trattamenti.

Diversi anni fa, Pachnis e il suo gruppo hanno scoperto che le cellule glia sono tra i primi tipi di cellule a rispondere a lesioni o infiammazioni nell’intestino dei topi e che anche la manomissione delle cellule gliali enteriche può creare una risposta infiammatoria. Nell’intestino le glia sembrano svolgere ruoli simili a quelli delle vere cellule immunitarie, ha detto Pachnis, e quindi la loro disfunzione può portare a disturbi autoimmuni cronici e malattie infiammatorie intestinali, come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. "Le cellule gliali svolgono sicuramente un ruolo nell'inizio, nella patogenesi e nella progressione delle varie malattie dell'intestino", ha affermato.

La glia è probabilmente coinvolta a causa del suo ruolo centrale nella comunicazione tra il microbioma, le cellule immunitarie e altre cellule intestinali. Le glia sane rafforzano la barriera epiteliale dell'intestino, uno strato di cellule che tiene lontani le tossine e gli agenti patogeni e assorbe i nutrienti. Ma nei pazienti con malattia di Crohn, le cellule gliali non funzionano correttamente, con conseguente barriera più debole e risposta immunitaria inappropriata.

"Diversi sottotipi di glia possono funzionare in modo diverso o disfunzionare in una vasta gamma di malattie e disturbi in cui la motilità è influenzata", ha detto Scavuzzo. Sono stati anche collegati all’infiammazione neurale, all’ipersensibilità negli organi e persino alla morte dei neuroni.

Ad esempio, Gulbransen e il suo team lo hanno scoperto di recente glia contribuiscono al dolore intestinale secernendo molecole che sensibilizzano i neuroni. Questa è probabilmente una risposta adattativa intesa ad attirare l'attenzione dell'intestino su sostanze dannose per smaltirle, ha detto Gulbransen, che come effetto collaterale provoca dolore.

I risultati, pubblicati oggi in Segnalazione scientifica, suggeriscono che prendere di mira la glia potrebbe aiutare ad alleviare parte del dolore creato dai disturbi infiammatori dell’intestino.

La glia stessa può anche essere stressata da problemi genetici, esposizione ai metaboliti del microbioma, cattiva alimentazione o altri fattori. Fattahi ha osservato che, indipendentemente dalla causa, la glia enterica stressata influenza l’intero tessuto e talvolta danneggia anche i neuroni vicini o recluta cellule immunitarie, causando ulteriore infiammazione e dolore.

Questi nuovi studi sulla glia enterica contribuiranno notevolmente a spiegare molti disturbi gastrointestinali che i ricercatori hanno faticato a comprendere e trattare, ha affermato Sharkey. “Sono davvero entusiasta di vedere come queste cellule si sono evolute fino a diventare figure centrali nella neurobiologia enterica nel corso degli anni”.

Diventa sempre più chiaro che nel sistema enterico il neurone non agisce da solo, ha aggiunto. "Ha questi meravigliosi partner nella glia che gli permettono davvero di fare le sue cose nel modo più efficiente ed efficace."

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