I neuroscienziati, interessati a come funziona il cervello, si concentrano naturalmente sui neuroni, le cellule che possono trasmettere elementi di senso e pensiero l'un l'altro tramite impulsi elettrici. Ma ugualmente degna di studio è una sostanza che si trova tra di loro: un rivestimento viscoso all'esterno di questi neuroni. Più o meno equivalente alla cartilagine del naso e delle articolazioni, la sostanza si aggrappa come una rete da pesca ad alcuni dei nostri neuroni, ispirando il nome di reti perineuronali (PNN). Sono composti da lunghe catene di molecole di zucchero attaccate a un'impalcatura proteica e tengono i neuroni in posizione, impedendo loro di germogliare e creare nuove connessioni.
Data questa capacità, questo rivestimento neurale poco conosciuto fornisce risposte ad alcune delle domande più sconcertanti sul cervello: perché i giovani cervelli assorbono nuove informazioni così facilmente? Perché i ricordi spaventosi che accompagnano il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) sono così difficili da dimenticare? Perché è così difficile smettere di bere dopo essere diventati dipendenti dall'alcol? E secondo nuova ricerca dal neuroscienziato Arkady Khoutorsky e dai suoi colleghi della McGill University, ora sappiamo che i PNN spiegano anche perché il dolore può svilupparsi e persistere così a lungo dopo una lesione nervosa.
La plasticità neurale è la capacità delle reti neurali di cambiare in risposta alle esperienze della vita o di ripararsi dopo una lesione cerebrale. Tali opportunità di cambiamento senza sforzo sono conosciute come periodi critici quando si verificano all'inizio della vita. Considera la facilità con cui i bambini imparano la lingua, ma quanto è difficile imparare una lingua straniera da adulti. In un certo senso, questo è ciò che vorremmo: dopo che si sono formate le intricate reti neurali che ci consentono di comprendere la nostra lingua madre, è importante che siano bloccate, in modo che le reti rimangano relativamente indisturbate per il resto della nostra vita.
Ciò significa che dopo un periodo critico, le reti neurali diventano resistenti al cambiamento e i PNN sono uno dei motivi principali. Si formano sui neuroni e bloccano il cablaggio della rete neurale al termine del periodo critico. Questo accade più spesso tra i 2 e gli 8 anni, ma i PNN si formano anche sui neuroni nell'età adulta in associazione a comportamenti difficili da rompere o nella formazione di ricordi a lungo termine. Se potessimo ritardare la chiusura dei periodi critici, o in qualche modo riaprirli più tardi nella vita, ciò ripristinerebbe la plasticità neurale giovanile, promuoverebbe il recupero da lesioni e annullerebbe i disturbi neurologici difficili che sono resistenti al cambiamento.
Ricerche recenti mostrano che ciò può effettivamente essere fatto, semplicemente manipolando i PNN. Ad esempio, tenere un animale nella completa oscurità rallenta lo sviluppo di PNN sui neuroni visivi, mantenendo aperto il periodo critico per la plasticità neurale per correggere i problemi di vista molto più a lungo. Gli agenti chimici e la manipolazione genetica possono anche degradare i PNN e riaprire periodi critici, e i ricercatori lo hanno fatto per far dimenticare ai topi i ricordi che hanno causato loro il disturbo da stress post-traumatico (nel loro caso, i ricordi di una scossa elettrica somministrata subito dopo aver sentito un tono).
È anche possibile stimolare la crescita dei PNN. Ciò accade quando qualcuno beve alcol in eccesso, il che si traduce nella formazione di queste reti sui neuroni coinvolti nella dipendenza. Si ritiene che il rivestimento protegga i neuroni dalla tossicità chimica dell'alcol, ma blocca anche il processo di pensiero che innesca un irresistibile bisogno di bere.
Mentre i neuroscienziati hanno appreso di questi aspetti dei PNN negli ultimi decenni, l'influenza dei PNN sul dolore cronico è stata una scoperta recente inaspettata. Questo lavoro, che estende ulteriormente l'influenza delle reti oltre i periodi critici, non solo migliora la nostra comprensione della scienza di base del dolore, ma ci fornisce anche un quadro migliore dei PNN stessi.
Il dolore cronico, che persiste a lungo dopo una lesione, riflette un cambiamento nei circuiti neuronali che può essere difficile da superare. Quando qualcosa fa male, tutto il nostro corpo viene coinvolto. I neuroni del dolore specializzati in tutto il corpo trasmettono impulsi neurali nel midollo spinale, dove vengono trasmessi al cervello. Ciò significa che il midollo spinale gioca un ruolo importante nel nostro senso di dolore; infatti, i medici spesso gestiscono il dolore del parto somministrando un'epidurale, che consiste nell'iniettare anestetici nello spazio circostante il midollo spinale lombare, impedendo agli impulsi neurali di raggiungere il cervello.
Ora immagina se invece di sopprimere la trasmissione neurale a questo punto, una lesione nervosa rendesse quei neuroni ipersensibili. Anche un tocco gentile nell'area interessata farebbe risalire il midollo spinale a una raffica di impulsi neuronali, registrando un dolore intenso. Ricerche precedenti hanno identificato diversi meccanismi che possono causare tale ipersensibilizzazione, ma nessuno si aspettava che fossero coinvolti i PNN.
Alcuni anni fa, tuttavia, Khoutorsky ha visto un articolo che riportava che i PNN stavano ricoprendo alcuni piccoli neuroni in una regione del cervello in cui vengono trasmesse informazioni sul dolore. Questi "interneuroni inibitori" formano sinapsi sui neuroni del dolore, sopprimendo la loro capacità di trasmettere segnali di dolore. Khoutorsky si è chiesto se i PNN potessero fare qualcosa di simile nel punto critico di trasmissione del dolore all'interno del midollo spinale e ha chiesto al suo studente laureato Shannon Tansley di esaminarlo. "A quel tempo non si sapeva nulla", ha detto Khoutorsky.
Tansley ha effettivamente scoperto che i PNN racchiudono alcuni neuroni nel midollo spinale dove trasmette segnali di dolore al cervello. I neuroni hanno lunghi assoni (la "coda" che invia segnali alla cellula successiva in linea) che puntano dal midollo spinale al cervello. Hanno anche una serie di interneuroni inibitori attaccati a loro attraverso piccoli fori nel PNN, e i neuroni inibitori possono soffocare l'attivazione dei lunghi neuroni sporgenti, restringendo il segnale che raggiunge il cervello e attenuando la sensazione di dolore. Tansley ha scoperto, con sua sorpresa, che solo questi neuroni inibitori nel punto di trasmissione del midollo spinale erano ricoperti di PNN.
Questa scoperta ha ispirato il team di Khoutorsky a intraprendere esperimenti su topi di laboratorio per determinare se queste reti fossero in qualche modo coinvolte nel dolore cronico dopo una lesione del nervo periferico. Hanno tagliato i rami del nervo della zampa posteriore di un topo, noto come sciatico, mentre era in anestesia generale. Questo imita le lesioni sciatiche nelle persone, che sono note per causare dolore persistente. Alcuni giorni dopo, il team di Khoutorsky ha misurato la soglia del dolore del topo con test non dannosi, come il tempo con cui si è ritirato da una superficie riscaldata. Come previsto, il team ha visto il mouse visualizzare una sensibilità al dolore notevolmente aumentata, ma ha anche notato che i PNN attorno ai neuroni proiettati si erano dissolti. Proprio come i cambiamenti del cervello durante i periodi critici influenzano i PNN, i cambiamenti improvvisi dopo la lesione nervosa nel topo avevano modificato i PNN nel circuito del dolore del midollo spinale.
Il team ha quindi scoperto cosa stava causando la distruzione delle reti: la microglia, le cellule del cervello e del midollo spinale che avviano le riparazioni dopo malattie e lesioni. Per testare la connessione tra microglia e dolore, il team si è rivolto a topi praticamente privi di microglia (reso possibile con l'ingegneria genetica) ed ha eseguito la stessa operazione. In questi topi, i PNN sono rimasti intatti dopo l'intervento chirurgico al nervo sciatico e, notevolmente, i topi non sono diventati ipersensibili agli stimoli dolorosi. Per confermare la connessione, il team ha utilizzato vari mezzi per dissolvere le reti, il che ha aumentato la sensibilità dei topi al dolore.
Ciò ha dimostrato che i PNN stavano sopprimendo direttamente la sensibilità al dolore. Misurando la trasmissione sinaptica con gli elettrodi, il team di Khoutorsky ha persino scoperto come funziona. Il degrado dei PNN ha causato una reazione a catena che ha provocato un aumento della segnalazione dai neuroni proiettanti che inviano segnali di dolore al cervello: quando la microglia che risponde alla lesione del nervo ha sciolto i PNN, ciò ha indebolito l'influenza dei neuroni inibitori che normalmente smorzano l'attivazione di i neuroni di proiezione cerebrale. Perdere i loro freni inibitori significava una scarica neurale incontrollata e un dolore intenso.
La microglia rilascia molte sostanze che fanno sì che i neuroni del dolore diventino ipersensibili dopo una lesione nervosa, ma la loro azione inaspettata sui PNN ha un grande vantaggio: la specificità. "Di solito ciò che fanno le reti perineuronali è bloccare la plasticità e proteggere anche le cellule", ha detto Khoutorsky. "Allora perché queste reti sono solo attorno a questi neuroni relè del dolore e non attorno ad altri tipi di cellule [nelle vicinanze]?" Sospetta che sia perché questo punto di trasmissione del dolore nel midollo spinale è così importante che questi neuroni e le loro connessioni necessitano di una protezione aggiuntiva in modo che il loro controllo della trasmissione del dolore sia forte e affidabile. Solo qualcosa di così drammatico come una lesione neurale può interrompere quella stabilità.
"La bellezza di questo meccanismo è che è selettivo per tipi cellulari specifici", ha detto Khoutorsky. Le sostanze rilasciate dalla microglia per aumentare l'attivazione neurale e causare dolore dopo la lesione neurale colpiscono tutti i tipi di cellule nelle vicinanze, ma i PNN racchiudono solo questi neuroni esattamente nel punto critico di trasmissione nel midollo spinale.
Sono in corso ricerche per comprendere meglio questo nuovo meccanismo del dolore cronico. Se i ricercatori riuscissero a sviluppare metodi per ricostruire i PNN su questi neuroni dopo un infortunio, potrebbe fornire un nuovo trattamento per il dolore cronico, un'esigenza urgente, considerando che gli oppiacei, l'attuale soluzione, perdono la loro potenza nel tempo e possono creare dipendenza o provocare una morte overdose.
Ciò che accade all'interno dei neuroni è affascinante e importante da capire, ma le reti neurali sono formate da singoli neuroni collegati tra loro, e qui è il cemento cartilagineo trascurato nello spazio tra di loro che è vitale.
