עיצוב חלבון הוא קצת כמו להכין ארון. השלב הראשון הוא בניית עמוד השדרה שמחזיק את החלבון יחד. אבל אז מגיע החלק הקשה: להבין היכן להתקין צירים על הפיגום - כלומר למצוא את ה"נקודות החמות" הטובות ביותר - לשים על דלתות, מדפים ושאר אביזרי עזר שבסופו של דבר הופכים את הארון לתפקוד מלא.
במובן מסוים, לחלבונים יש גם נקודות חמות המוטבעות במבנים שלהם. נאמנים לשמם, "אתרים פונקציונליים", הפינות והנקודות המסקרנות הללו יוצרות רציפים מורכבים לחלבונים או תרופות אחרים לתפוס בהם. האתרים מרכזיים לביצוע רוב התהליכים הביולוגיים הבסיסיים שלנו. הם גם מכרה זהב ענק לעיצוב טיפולים חדשים ותרופות רפואיות.
הבעיה? קשה למפות אתרים פונקציונליים. מדענים נאלצו באופן מסורתי לבצע מוטציה של אזורים חשודים בחלבון בזה אחר זה - החלפת חומצת אמינו אחת לאחרת - כדי להדביק נקודות קישור מדויקות. כמו סינון בלשי של מאות חשודים, שיכולים להיות רבים מהם, זה מייגע ביותר.
A מחקר חדש in מדע הפילו את כל ספר המשחקים. בראשותו של ד"ר דיוויד בייקר מאוניברסיטת וושינגטון, צוות התחבר ל"דמיון" של בינה מלאכותית כדי להמציא מספר עצום של אתרים פונקציונליים מאפס. זוהי "יצירתיות" של מוח מכונה במיטבה - אלגוריתם למידה עמוקה שמנבא את השטח הכללי של האתר הפונקציונלי של חלבון, אבל אז מחטב עוד יותר את המבנה.
כבדיקת מציאות, הצוות השתמש בתוכנה החדשה כדי ליצור תרופות הנלחמות בסרטן ולעצב חיסונים נגד וירוסים נפוצים, אם כי לפעמים קטלניים. במקרה אחד, המוח הדיגיטלי מצא פתרון שכאשר נבדק בתאים מבודדים, היה התאמה מושלמת לנוגדן קיים נגד וירוס נפוץ. במילים אחרות, האלגוריתם "דמיין" נקודה חמה מחלבון ויראלי, מה שהופך אותו לפגיע כמטרה לעיצוב טיפולים חדשים.
האלגוריתם הוא הגיחה הראשונה של למידה עמוקה לבניית חלבונים סביב תפקידיהם, ופותחת דלת לטיפולים שלא ניתן היה להעלות על הדעת בעבר. אבל התוכנה אינה מוגבלת לנקודות חמות של חלבון טבעי. "החלבונים שאנו מוצאים בטבע הם מולקולות מדהימות, אבל חלבונים מעוצבים יכולים לעשות הרבה יותר", אמר בייקר בהודעה לעיתונות. האלגוריתם הוא "לעשות דברים שאף אחד מאיתנו לא חשב שהוא יהיה מסוגל לעשות".
נקודת החלבון החמה
הצוות של בייקר אינו זר לחיזוי חלבונים עם מוחות מלאכותיים. לפני כמה שנים, הם הרעידו את תחום הביולוגיה המבנית על ידי שחרור Rosetta, תוכנה שיכולה לחזות את המבנה התלת-ממדי של חלבון על סמך רצף חומצות האמינו שלו בלבד. הם עוד מיפו קומפלקסים של חלבונים ותכננו "מברגים" חלבונים מאפס כדי לחטט אינטראקציות חלבון לא רצויות. בסוף השנה שעברה, הם הוציאו א רשת למידה עמוקה המכונה trRosetta, "אדריכל" בינה מלאכותית שמכליל כיצד מחרוזות של חומצות אמינו מסתדרות למבנים מורכבים בקנה מידה ננו.
בואו נגבה.
קל לדמיין חלבונים בתור כנף העוף הבשרנית והגידית שאני נוגס בה כשאני מקליד את המשפט הזה. אבל ברמה המולקולרית, הם הרבה יותר אלגנטיים. תארו לעצמכם מספר קוביות לגו - חומצות אמינו - המוחזקות יחד על ידי חוט. כעת סובב אותו מסביב, סובב את השרשרת עד שכמה בלוקים נצמדים זה לזה. זה יוצר מבנה עדין שלעיתים קרובות דומה לסליל או סדינים מקומטים. בחלבונים מסוימים, אבני הבניין הללו מתאספות עוד יותר לקומפלקסים - למשל, יוצרים תעלה שעוברת דרך קרום המגן של התא כמו כביש בין-מדינתי מפטרל.
חלבונים מניעים כל תהליך ביולוגי בודד, לעתים קרובות באמצעות מפל של אינטראקציות עם חלבונים או תרופות אחרות, אשר - תלוי בבן הזוג - יכולים לגרום לתוצאות שונות לחלוטין: האם תא צריך לחיות או למות? לתקוף פולש פוטנציאלי או להתייצב? במילים אחרות, חלבון הוא אבני הבניין של החיים, וניתוח המבנה שלהם הוא איך אנחנו יכולים לפרוץ לחיים.
הנה העניין: לא כל חלקי החלבון נוצרים שווים. אם חלבון הוא גוף אנושי, אתרים פונקציונליים הם ה"ידיים" שלו - שם הוא תופס חלבון או תרופה אחרת, מעורר תגובות אנזימטיות או נלחם בפתוגנים פולשים. אתרים אלו, המוטבעים ישירות במבנה החלבון, קשים להצמדה ואף קשים יותר ליצירה מחדש.
המחקר החדש התמודד עם הבעיה עם גרסה של רוזטה: עם קצת ידע קודם, האם זה אפשרי למחשב לחלום על שרשרת של חומצות אמינו שמתקפלות באופן טבעי לאתר פונקציונלי?
החולם והריאליסט
הבעיה אולי נראית אקזוטית, אבל יש דוגמה קודמת - בתחום אחר. באמצעות רשת עצבית, OpenAI יצרה מגוון רחב של תמונות מכתוביות טקסט בלבד. ספין-אוף של מחולל הטקסט של Rockstar AI GPT-3, אלגוריתם DALL·E יצר תמונות פנטסטיות אך בעלות מראה מציאותי המבוססות על הנחיות טקסט פשוטות על ידי זיהוי דפוסים מהאימונים שלו. "זה לוקח את השקעים העמוקים והאפלים ביותר של הדמיון שלך והופך אותו למשהו שהוא רלוונטי להחריד," אמר ד"ר Hany Farid ב-UC Berkeley לאחר השחרור הראשוני של הכלי.
בניית אתר תפקודי חלבון דומה. כאן, חומצות אמינו הן האותיות והאתר הפונקציונלי של החלבון הוא התמונה. "הרעיון זהה: ניתן לאמן רשתות עצביות לראות דפוסים בנתונים. לאחר הכשרה, אתה יכול לתת לזה הנחיה ולראות אם זה יכול ליצור פתרון אלגנטי", אמר ד"ר ג'וזף ווטסון, מחבר ראשי של העבודה החדשה. אלא שבמקום לכתוב רומן, האלגוריתם יכול לעזור לשכתב את החיים.
הצוות התחיל עם יצירה קודמת, trRosetta. זוהי רשת עצבית שתוכננה במקור להמציא חלבונים חדשים המבוססים על רצפי חומצות אמינו תוך יכולת לחזות את המבנה שלהם - חלקם כל כך זרים מאלו טבעיים שהצוות כינה את פעולתה הפנימית של הלמידה העמוקה "הזיה". האלגוריתם נראה מושלם: הוא יכול גם לחזות את רצף חומצות האמינו של חלבון וגם את המבנה שלו.
השיהוק? זה לא ממש עבד. בניגוד, ה- OG של חיזוי מבנה חלבון, RoseTTAFold, ביצע כמו אלוף. כוחו של האלגוריתם נובע מהעיצוב שלו: מודל של כל חומצת אמינו בקנה מידה ננו, מתן קואורדינטות לכל אטום. כמו הצמדת אתר גיאוגרפי באמצעות מפות גוגל, זה מספק רמה של אמת קרקע למבנה שבינה מלאכותית יכולה להמשיך לריף עליו - מעין "הזיה מוגבלת".
תִרגוּם? RoseTTAFold יכול לחזות מבנה פונקציונלי - ספציפי לבעיה שעל הפרק - ולהמציא סקיצה גסה כעיצוב הסופי.
ואז הגיע עוד טריק חכם, שזכה לכינוי "ציור". כאן, הצוות החביא חלקים מרצף החלבון או המבנה. התוכנה הייתה צריכה ללמוד כיצד לפענח מידע ממה שהוא בעצם יירוט רדיו רועש, שבו אתה יכול לשמוע רק את המילים הראשונות אבל לנסות להבין את משמעותו על ידי מילוי החסר. RoseTTAFold התמודדה עם "בעיית שחזור המידע החסר" בהתלהבות, והשלימה אוטומטית הן רצפי חומצות אמינו ומבנים כדי לבנות אזור תפקודי נתון בנאמנות גבוהה.
RoseTTAFold יכולה להתמודד עם הבעיות של בניית רצפי חומצות אמינו ויצירת עמוד שדרה לאתר בו זמנית. זה כמו לשים מילים על הנייר: הכותב מוודא שכל אות נמצאת במקום הנכון, כל הזמן בודק שהדקדוק והמשמעות הגיוניים.
מטיל ספק בטבע המציאות
לאחר שהעמיד את היצירה החדשה שלהם למבחן, הצוות יצר מספר עיצובים של תרופות וחיסונים שעלולים להדוף וירוסים וסרטן או לעזור בבעיות בריאות דלת ברזל.
לסופר הראשי ד"ר ג'ו וואנג, האלגוריתם הפך להיות רלוונטי באופן בלתי צפוי. במהלך העבודה על הפרויקט, בנו בן השנתיים אושפז ביחידה למיון כתוצאה מזיהום ריאות על ידי RSV (Respiratory Syncytial Virus) - וירוס שבדרך כלל מפגין תסמינים דמויי הצטננות, אך עלול להיות קטלני אצל הצעירים והילדים. קשיש.
באותו זמן, וואנג השתמש באלגוריתם כדי לתכנן טיפולים חדשים, שכללו אתרים פוטנציאליים ב-RSV להמשך בדיקת חיסונים ותרופות נגדם. זה מבנה יחסית ממוף היטב. התוכנה הזוית עיצובים ששימשו שני אתרים שאליהם אפשר להיקשר חיסונים. בדיקות באמצעות חלבונים הזויים, משוחזרים בחיידקים, נתפסו במהירות בנוגדנים קיימים - סימן שהם מתפקדים ושגישת הלמידה העמוקה עובדת.
התקרית "גרמה לי להבין שאפילו בעיות ה'מבחן' עליהן עבדנו היו למעשה די משמעותיות", אמר וואנג.
בכמה בדיקות נוספות, הצוות עיצב אתרים פונקציונליים לאנזים, חלבונים קושרים חלבונים וחלבונים שתופסים יוני מתכת - בעצם, איך אתה סופג ברזל ומתכות חשובות אחרות.
למרות עוצמה, יש מקום לצמיחה. השיטה פותחת את הדלת לביטול מיסטיקה של חלבונים טבעיים, אך גם לתכנון חדשים לביולוגיה סינתטית. "אלה גישות חדשות חזקות מאוד, אבל עדיין יש הרבה מקום לשיפור", אמר בייקר.
בסך הכל, זה עוד ניצחון ללמידה עמוקה ותצוגה מרתקת של איך בינה מלאכותית וביולוגיה יכולים להיות סינרגיים. "למידה עמוקה שינתה טרנספורמציה של מבנה חלבון בשנתיים האחרונות, אנו נמצאים כעת בעיצומו של טרנספורמציה דומה של עיצוב חלבון", אמר בייקר.
קרדיט תמונה: איאן סי היידון/UW Institute for Design Protein. תוכנת בינה מלאכותית חדשה שאומנה על מבני חלבון יכולה לייצר חלבונים פונקציונליים, כולל חיסונים מועמדים אלה לנגיף הנשימה RSV, תוך שניות.
