As doenças neurodegenerativas, caracterizadas por uma perda progressiva da função cerebral, resultam principalmente da perda sináptica e da morte de células neuronais no sistema nervoso central. A doença de Alzheimer (DA) é indiscutivelmente a doença neurodegenerativa mais comum que leva à demência. A etiologia e a patogênese da DA não são completamente compreendidas e faltam tratamentos medicamentosos eficazes e modificadores da doença.
Trabalhos anteriores mostraram que fatores genéticos, ambientais e relacionados à idade, juntamente com alterações no metabolismo energético, autofagia e função sináptica, contribuem para a patogênese da DA. Um novo estudo realizado por cientistas da Pesquisa Scripps e Massachusetts Institute of Technology (MIT) encontrou uma pista para a causa molecular do A doença de Alzheimer. Esta pista também pode explicar por que as mulheres correm maior risco de contrair a doença.
Os cientistas descobriram que os cérebros das mulheres que morreram devido à doença tinham concentrações consideravelmente maiores de complemento C3, uma proteína perigosa de resposta inflamatória que sofreu modificações químicas. Além disso, demonstraram que o estrogénio normalmente protege contra a formação deste tipo de complemento C3.
O autor sênior do estudo, Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor e presidente dotado da Step Family Foundation no Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research disse: “Nossas novas descobertas sugerem que a modificação química de um componente do sistema complemento ajuda a impulsionar a doença de Alzheimer e pode explicar, pelo menos em parte, por que a doença afeta predominantemente as mulheres”.
O laboratório de Lipton investiga processos bioquímicos e moleculares, como a nitrosilação da proteína S, que resulta em uma versão modificada do complemento C3, que pode ser a causa da distúrbios neurodegenerativos. Este processo químico, que produz uma “proteína SNO” modificada quando uma molécula relacionada ao óxido nítrico (NO) se liga com segurança a um átomo de enxofre (S) em um bloco de aminoácidos específico das proteínas, foi descoberto pela primeira vez por Lipton e seus colegas de trabalho. . Pequenos aglomerados de átomos, como o NO, freqüentemente modificam proteínas nas células.
Estas modificações normalmente ativam ou inativam as funções de uma proteína alvo. Devido a dificuldades técnicas, a S-nitrosilação tem recebido menos atenção do que outras modificações proteicas. Ainda assim, Lipton levanta a hipótese de que as “tempestades SNO” destas proteínas podem desempenhar um papel significativo no desenvolvimento da doença de Alzheimer e outras doenças. doenças neurodegenerativas.
No último estudo, os cientistas mediram o número de proteínas alteradas em 40 humanos post-mortem. miolos usando técnicas totalmente novas para identificar S-nitrosilação. Os cérebros foram divididos igualmente entre homens e mulheres, com metade vindo de pessoas que morreram da doença de Alzheimer e a outra metade vindo de pessoas que não morreram.
Os cientistas encontraram 1,449 proteínas distintas que foram S-nitrosiladas nesses cérebros. Numerosas proteínas que já foram associadas à doença de Alzheimer estavam entre as que foram mais frequentemente alteradas, incluindo o complemento C3. Surpreendentemente, os cérebros femininos com Alzheimer tinham níveis de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) que eram mais de seis vezes superiores aos dos cérebros masculinos com Alzheimer.
O sistema complemento é um componente mais antigo do sistema imunológico humano em termos de evolução. A “cascata do complemento” compreende uma família de proteínas, incluindo C3, que podem ativar umas às outras para causar inflamação. Há mais de 30 anos que os cientistas sabem que, quando comparados com cérebros neurologicamente saudáveis, os cérebros com Alzheimer apresentam quantidades mais elevadas de proteínas do complemento e outros indicadores inflamatórios.
Estudos mais recentes demonstraram, em particular, como as proteínas do complemento podem fazer com que as células imunitárias residentes no cérebro, conhecidas como microglia, degradem as sinapses. Nessas junções, neurônios comunicar uns com os outros. A perda de sinapses é uma correlação substancial do declínio cognitivo na doença de Alzheimer, e muitos cientistas assumem agora que este mecanismo de destruição de sinapses impulsiona, pelo menos parcialmente, o processo da doença.
Por que os cérebros femininos com Alzheimer teriam uma maior prevalência de SNO-C3? Os cientistas propuseram a hipótese de que o estrogênio protege explicitamente o cérebro das mulheres da nitrosilação C3 S — e que essa proteção é perdida quando os níveis de estrogênio diminuem drasticamente com a menopausa. Há muito tempo há evidências de que o hormônio feminino estrogênio pode ter efeitos protetores do cérebro em algumas circunstâncias.
Esta teoria foi validada por experimentos utilizando células cerebrais humanas cultivadas, que mostraram que o SNO-C3 aumenta à medida que os níveis de estrogênio (-estradiol) caem devido à ativação de uma enzima que produz NO nas células cerebrais. Este aumento no SNO-C3 desencadeia a degradação das sinapses pela microglia.
O autor sênior do estudo, Stuart Lipton, MD, Ph.D., dito, “A razão pela qual as mulheres têm maior probabilidade de desenvolver Alzheimer tem sido um mistério, mas penso que os nossos resultados representam uma peça importante do puzzle que explica mecanicamente o aumento da vulnerabilidade das mulheres à medida que envelhecem.”
“Visão mecanística sobre a predominância feminina na doença de Alzheimer com base na proteína S-nitrosilação aberrante de C3.”
Jornal de referência:
- Hongmei Yang et al. Visão mecanística da predominância feminina na doença de Alzheimer com base na proteína S-nitrosilação aberrante de C3. Os avanços da ciência. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
