Introdução
Muitas vezes as pessoas pensam que sabem o que causa a depressão crônica. Pesquisas indicam que mais de 80% do público culpa um “desequilíbrio químico” no cérebro. Essa ideia é muito difundida na psicologia pop e citada em artigos de pesquisa e livros médicos. Ouvindo Prozac, um livro que descreve o valor de mudança de vida do tratamento da depressão com medicamentos que visam corrigir esse desequilíbrio, passou meses no New York Times lista de best-sellers.
A substância química cerebral desequilibrada em questão é a serotonina, um importante neurotransmissor com os lendários efeitos de “bem-estar”. A serotonina ajuda a regular os sistemas cerebrais que controlam tudo, desde a temperatura corporal e o sono até o desejo sexual e a fome. Por décadas, também foi apontado como o MVP farmacêutico para combater a depressão. Medicamentos amplamente prescritos como o Prozac (fluoxetina) são projetados para tratar a depressão crônica, aumentando os níveis de serotonina.
No entanto, as causas da depressão vão muito além da deficiência de serotonina. Estudos clínicos concluíram repetidamente que o papel da serotonina na depressão tem sido exagerado. De fato, toda a premissa da teoria do desequilíbrio químico pode estar errada, apesar do alívio que o Prozac parece trazer a muitos pacientes.
A revisão da literatura que apareceu em Psiquiatria Molecular em julho foi a última e talvez a mais alta sentença de morte para a hipótese da serotonina, pelo menos em sua forma mais simples. Uma equipe internacional de cientistas liderada por Joana Moncrieff da University College London examinou 361 trabalhos de seis áreas de pesquisa e avaliou cuidadosamente 17 deles. Eles não encontraram evidências convincentes de que níveis mais baixos de serotonina causassem ou estivessem associados à depressão. Pessoas com depressão não parecem ter menos atividade de serotonina do que pessoas sem o distúrbio. Experimentos nos quais os pesquisadores reduziram artificialmente os níveis de serotonina de voluntários não causaram depressão consistentemente. Estudos genéticos também parecem descartar qualquer conexão entre os genes que afetam os níveis de serotonina e a depressão, mesmo quando os pesquisadores tentaram considerar o estresse como um possível cofator.
“Se você ainda acha que foi simplesmente um desequilíbrio químico da serotonina, então sim, é muito condenável”, disse Taylor Braund, um neurocientista clínico e pesquisador de pós-doutorado no Black Dog Institute, na Austrália, que não esteve envolvido no novo estudo. (“O cachorro preto” era o termo de Winston Churchill para seus próprios humores sombrios, que alguns historiadores especulam ser depressão.)
A percepção de que os déficits de serotonina por si só provavelmente não causam depressão deixou os cientistas se perguntando o que causa. A evidência sugere que pode não haver uma resposta simples. Na verdade, está levando os pesquisadores neuropsiquiátricos a repensar o que pode ser a depressão.
Tratando a doença errada
O foco na serotonina na depressão começou com um medicamento para tuberculose. Na década de 1950, os médicos começaram a prescrever iproniazida, um composto desenvolvido para atingir os pulmões Mycobacterium tuberculosis bactérias. A droga não era particularmente boa para o tratamento de infecções por tuberculose – mas abençoou alguns pacientes com um efeito colateral inesperado e agradável. “Sua função pulmonar e tudo não estava melhorando muito, mas seu humor tendia a melhorar”, disse Geraldo Sanacora, psiquiatra clínico e diretor do programa de pesquisa em depressão da Universidade de Yale.
Perplexos com esse resultado, os pesquisadores começaram a estudar como a iproniazida e drogas relacionadas agiam no cérebro de ratos e coelhos. Eles descobriram que as drogas impediam o corpo dos animais de absorver compostos chamados aminas – que incluem a serotonina, uma substância química que transmite mensagens entre as células nervosas do cérebro.
Vários psicólogos proeminentes, entre eles os falecidos clínicos Alec Coppen e joseph schildkraut, aproveitou a ideia de que a depressão poderia ser causada por uma deficiência crônica de serotonina no cérebro. A hipótese da depressão da serotonina passou a informar décadas de desenvolvimento de drogas e pesquisas neurocientíficas. No final da década de 1980, levou à introdução de medicamentos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como o Prozac. (As drogas aumentam os níveis de atividade da serotonina diminuindo a absorção do neurotransmissor pelos neurônios.) Hoje, a hipótese da serotonina ainda é a explicação mais frequentemente dada a pacientes com depressão quando são prescritos SSRIs.
Mas dúvidas sobre o modelo da serotonina circulavam em meados da década de 1990. Alguns pesquisadores notaram que os ISRSs geralmente ficavam aquém das expectativas e não melhoravam significativamente o desempenho de medicamentos mais antigos, como o lítio. “Os estudos realmente não se comparam”, disse Moncrieff.
No início dos anos 2000, poucos especialistas acreditavam que a depressão era causada apenas pela falta de serotonina, mas ninguém jamais tentou uma avaliação abrangente das evidências. Isso eventualmente levou Moncrieff a organizar tal estudo, “para que pudéssemos ter uma visão sobre se essa teoria era apoiada ou não”, disse ela.
Ela e seus colegas descobriram que não, mas a hipótese da serotonina ainda tem adeptos. Em outubro passado - apenas alguns meses após a publicação da revisão - um artigo publicado online in Psiquiatria Biológica alegou oferecer uma validação concreta da teoria da serotonina. Outros pesquisadores permanecem céticos, no entanto, porque o estudo analisou apenas 17 voluntários. Moncrieff descartou os resultados como estatisticamente insignificantes.
Um Desequilíbrio Químico Diferente
Embora os níveis de serotonina não pareçam ser o principal fator de depressão, os ISRSs mostram uma melhora modesta em relação aos placebos em ensaios clínicos. Mas o mecanismo por trás dessa melhoria permanece indefinido. “Só porque a aspirina alivia a dor de cabeça, [isso] não significa que os déficits de aspirina no corpo estão causando dores de cabeça”, disse John Cristal, neurofarmacologista e presidente do departamento de psiquiatria da Universidade de Yale. “Entender totalmente como os ISRSs produzem mudanças clínicas ainda é um trabalho em andamento.”
A especulação sobre a fonte desse benefício gerou teorias alternativas sobre as origens da depressão.
Apesar do “seletivo” em seu nome, alguns SSRIs alteram as concentrações relativas de outras substâncias químicas além da serotonina. Alguns psiquiatras clínicos acreditam que um dos outros compostos pode ser a verdadeira força que induz ou alivia a depressão. Por exemplo, os ISRSs aumentam os níveis circulantes do aminoácido triptofano, um precursor da serotonina que ajuda a regular os ciclos do sono. Nos últimos 15 anos, esse produto químico emergiu como um forte candidato por si só para evitar a depressão. “Há evidências muito boas de estudos de depleção de triptofano”, disse Michael Browning, psiquiatra clínico da Universidade de Oxford.
Um certo número de triptofano depleção estudos descobriram que cerca de dois terços das pessoas que se recuperaram recentemente de um episódio depressivo terão uma recaída quando recebem dietas artificialmente baixas em triptofano. Pessoas com histórico familiar de depressão também parecer vulnerável à depleção de triptofano. E o triptofano tem um efeito secundário de aumentar os níveis de serotonina no cérebro.
Evidências recentes também sugerem que tanto o triptofano quanto a serotonina podem contribuir para a regulação de bactérias e outros micróbios que crescem no intestino, e os sinais químicos dessa microbiota podem afetar o humor. Embora os mecanismos exatos que ligam o cérebro e o intestino ainda sejam pouco compreendidos, a conexão parece influenciar a forma como o cérebro se desenvolve. No entanto, como a maioria dos estudos de depleção de triptofano até agora foram pequenos, o assunto está longe de ser resolvido.
Outros neurotransmissores como o glutamato, que desempenha um papel essencial na formação da memória, e o GABA, que inibe as células de enviar mensagens umas às outras, também podem estar envolvidos na depressão, de acordo com Browning. É possível que os SSRIs funcionem ajustando as quantidades desses compostos no cérebro.
Moncrieff vê a busca por outros desequilíbrios químicos na raiz da depressão como semelhante a um rebranding, e não como uma linha de pesquisa verdadeiramente nova. “Eu sugeriria que eles ainda estão subscrevendo algo como a hipótese da serotonina”, disse ela – a ideia de que os antidepressivos funcionam revertendo alguma anormalidade química no cérebro. Em vez disso, ela pensa que a serotonina tem efeitos tão generalizados no cérebro que podemos ter dificuldade em separar seu efeito antidepressivo direto de outras mudanças em nossas emoções ou sensações que substituem temporariamente os sentimentos de ansiedade e desespero.
Respostas Genéticas
Nem todas as teorias da depressão dependem de deficiências de neurotransmissores. Alguns procuram culpados no nível genético.
Quando o primeiro rascunho quase completo da sequência do genoma humano foi anunciado em 2003, foi amplamente saudado como a fundação de uma nova era na medicina. Nas duas décadas desde então, os pesquisadores identificaram genes subjacentes a um enorme espectro de distúrbios, incluindo cerca de 200 genes que têm sido associados a um risco de depressão. (Várias centenas de outros genes foram identificados como possivelmente aumentando o risco.)
“É muito importante que as pessoas entendam que existe uma genética da depressão”, disse Krystal. “Até muito recentemente, apenas fatores psicológicos e ambientais eram considerados.”
Nosso conhecimento da genética, no entanto, é incompleto. Krystal observou que estudos de gêmeos sugerem que a genética pode ser responsável por 40% do risco de depressão. No entanto, os genes atualmente identificados parecem explicar apenas cerca de 5%.
Além disso, simplesmente ter os genes para depressão não garante necessariamente que alguém ficará deprimido. Os genes também precisam ser ativados de alguma forma, por condições internas ou externas.
“Há uma falsa distinção que às vezes é feita entre fatores ambientais e fatores genéticos”, disse Srijan Sen, um neurocientista da Universidade de Michigan. “Para as características de interesse mais comuns, os fatores genéticos e ambientais desempenham um papel crítico.”
O laboratório de Sen estuda a base genética da depressão mapeando os genomas dos indivíduos e observando cuidadosamente como indivíduos com diferentes perfis genéticos respondem a mudanças em seu ambiente. (Recentemente, eles analisaram o estresse causado pela pandemia de Covid-19.) Diferentes variações genéticas podem afetar se os indivíduos respondem a certos tipos de estresse, como privação de sono, abuso físico ou emocional e falta de contato social, tornando-se depressivo.
Introdução
Às vezes, influências ambientais, como o estresse, também podem dar origem a mudanças “epigenéticas” em um genoma que afetam a expressão gênica subsequente. Por exemplo, o laboratório de Sen estuda mudanças epigenéticas nas extremidades dos cromossomos, conhecidas como telômeros, que afetam a divisão celular. Outros laboratórios analisam mudanças em marcadores químicos chamados grupos de metilação, que podem ativar ou desativar genes. Às vezes, as mudanças epigenéticas podem até ser transmitidas de geração em geração. “Os efeitos do ambiente são tão biológicos quanto os efeitos dos genes”, disse Sen. “Apenas a fonte é diferente.”
Os estudos desses genes podem um dia ajudar a identificar a forma de tratamento a que um paciente responderia melhor. Alguns genes podem predispor um indivíduo a melhores resultados da terapia cognitivo-comportamental, enquanto outros pacientes podem se sair melhor com um ISRS ou cetamina terapêutica. No entanto, é muito cedo para dizer quais genes respondem a qual tratamento, disse Sen.
Um produto de fiação neural
Diferenças nos genes de uma pessoa podem predispô-la à depressão; o mesmo acontece com as diferenças na fiação neural e na estrutura de seu cérebro. Numerosos estudos mostraram que indivíduos diferem em como os neurônios em seus cérebros se interconectam para formar vias funcionais e que essas vias influenciam a saúde mental.
Introdução
Em uma recente apresentação em conferência, uma equipe liderada por Jonathan Repple, um pesquisador de psiquiatria da Universidade Goethe em Frankfurt, Alemanha, descreveu como escanearam os cérebros de voluntários com depressão aguda e descobriram que eles diferiam estruturalmente daqueles de um grupo de controle não deprimido. Por exemplo, pessoas com depressão mostraram menos conexões dentro da “substância branca” das fibras nervosas em seus cérebros. (No entanto, não há limite de substância branca para problemas de saúde mental: Repple observa que você não pode diagnosticar a depressão examinando o cérebro de alguém.)
Depois que o grupo deprimido passou por seis semanas de tratamento, a equipe de Repple fez outra rodada de exames cerebrais. Desta vez, eles descobriram que o nível geral de conectividade neural no cérebro dos pacientes deprimidos aumentou à medida que seus sintomas diminuíram. Para obter o aumento, não parecia importar que tipo de tratamento os pacientes recebiam, desde que seu humor melhorasse.
Uma possível explicação para essa alteração é o fenômeno da neuroplasticidade. “Neuroplasticidade significa que o cérebro realmente é capaz de criar novas conexões, mudar sua fiação”, disse Repple. Se a depressão ocorre quando um cérebro tem poucas interconexões ou perde algumas, então aproveitar os efeitos neuroplásticos para aumentar a interconexão pode ajudar a melhorar o humor de uma pessoa.
Inflamação crônica
Repple adverte, no entanto, que outra explicação para os efeitos observados por sua equipe também é possível: talvez as conexões cerebrais dos pacientes deprimidos tenham sido prejudicadas pela inflamação. A inflamação crônica impede a capacidade de cura do corpo e, no tecido neural, pode degradar gradualmente as conexões sinápticas. Acredita-se que a perda de tais conexões contribua para os transtornos de humor.
Boas evidências apóiam essa teoria. Quando os psiquiatras avaliaram populações de pacientes com doenças inflamatórias crônicas como lúpus e artrite reumatóide, eles descobriram que “todos eles têm taxas de depressão acima da média”, disse Carlos Nemeroff, um neuropsiquiatra da Universidade do Texas, Austin. É claro que saber que eles têm uma condição degenerativa incurável pode contribuir para os sentimentos de depressão do paciente, mas os pesquisadores suspeitam que a própria inflamação também seja um fator.
Pesquisadores médicos descobriram que induzir inflamação em certos pacientes pode desencadear depressão. O interferon alfa, que às vezes é usado para tratar hepatite C crônica e outras condições, causa uma grande resposta inflamatória em todo o corpo ao inundar o sistema imunológico com proteínas conhecidas como citocinas – moléculas que facilitam reações que variam de leve inchaço a choque séptico. O influxo repentino de citocinas inflamatórias leva à perda de apetite, fadiga e desaceleração da atividade mental e física – todos sintomas de depressão maior. Os pacientes que tomam interferon geralmente relatam sentir-se repentinamente, às vezes gravemente, deprimidos.
Se a inflamação crônica negligenciada está causando a depressão em muitas pessoas, os pesquisadores ainda precisam determinar a fonte dessa inflamação. Distúrbios autoimunes, infecções bacterianas, alto estresse e certos vírus, incluindo o vírus que causa o Covid-19, podem induzir respostas inflamatórias persistentes. A inflamação viral pode se estender diretamente aos tecidos do cérebro. A elaboração de um tratamento anti-inflamatório eficaz para a depressão pode depender de saber qual dessas causas está em ação.
Também não está claro se simplesmente tratar a inflamação pode ser suficiente para aliviar a depressão. Os médicos ainda estão tentando analisar se a depressão causa inflamação ou se a inflamação leva à depressão. “É uma espécie de fenômeno do ovo e da galinha”, disse Nemeroff.
A teoria do guarda-chuva
Cada vez mais, alguns cientistas estão pressionando para reformular a “depressão” como um termo genérico para um conjunto de condições relacionadas, assim como os oncologistas agora pensam em “câncer” como se referindo a uma legião de malignidades distintas, mas semelhantes. E assim como cada câncer precisa ser prevenido ou tratado de maneira relevante para sua origem, os tratamentos para depressão podem precisar ser adaptados ao indivíduo.
Se houver diferentes tipos de depressão, eles podem apresentar sintomas semelhantes – como fadiga, apatia, alterações no apetite, pensamentos suicidas e insônia ou sono excessivo – mas podem surgir de misturas completamente diferentes de fatores ambientais e biológicos. Desequilíbrios químicos, genes, estrutura cerebral e inflamação podem desempenhar um papel em graus variados. “Em cinco ou 10 anos, não estaremos falando sobre depressão como algo unitário”, disse Sen.
Para tratar a depressão de forma eficaz, os pesquisadores médicos podem, portanto, precisar desenvolver uma compreensão diferenciada das maneiras pelas quais ela pode surgir. Nemeroff espera que algum dia o padrão-ouro para o cuidado não seja apenas um tratamento - será um conjunto de ferramentas de diagnóstico que podem determinar a melhor abordagem terapêutica para a depressão de um paciente individual, seja terapia cognitivo-comportamental, mudanças no estilo de vida, neuromodulação, evitando gatilhos genéticos, terapia de fala, medicação ou alguma combinação dos mesmos.
Essa previsão pode frustrar alguns médicos e desenvolvedores de medicamentos, pois é muito mais fácil prescrever uma solução única para todos. Mas “apreciar a verdadeira e real complexidade da depressão nos leva a um caminho que será mais impactante”, disse Krystal. No passado, disse ele, os psiquiatras clínicos eram como exploradores que desembarcaram em uma pequena ilha desconhecida, montaram acampamento e ficaram confortáveis. “E então descobrimos que existe todo esse enorme continente.”
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- Fonte: https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
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