O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é considerado não imunogênico, com estudos mostrando sua recalcitrância às terapias de checkpoint imunológico (ICTs) PD1 e CTLA4. Isto se deve em parte às condições imunossupressoras da época, mas os mecanismos por trás dessa resistência não são totalmente compreendidos.
Em um novo estudo, pesquisadores do The Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center descobriram uma nova combinação de imunoterapia, visando pontos de verificação em células T e células supressoras mieloides, que reprogramou com sucesso o microambiente imunológico tumoral (TIME) e melhorou significativamente as respostas antitumorais em modelos pré-clínicos de câncer de pâncreas.
Usando perfis imunológicos de alta dimensão em cânceres de pâncreas de camundongos e humanos, os cientistas examinaram cuidadosamente os mecanismos de resistência à imunoterapia. Eles também determinaram potenciais alvos terapêuticos.
Eles descobriram que o bloqueio de muitos processos imunossupressores TIME diferentes aumentou significativamente as taxas de sobrevivência em animais de laboratório, sugerindo uma abordagem terapêutica potencial para esta doença altamente mortal e resistente. Câncer.
O autor correspondente Ronald DePinho, MD, professor de Biologia do Câncer, disse: “Esta terapia de combinação tripla levou a uma resposta curativa sem precedentes nos nossos modelos. A visão predominante tem sido a de que o câncer de pâncreas é imune a Imunoterapia, mas este estudo pré-clínico mostra que pode ser vulnerável à terapia combinada correta. Além disso, a presença destes alvos em amostras de cancro pancreático humano levanta a possibilidade de que tais combinações terapêuticas possam um dia ajudar os nossos pacientes.”
Para investigar como várias imunoterapias influenciam o TEMPO, os pesquisadores realizaram sequenciamento de RNA unicelular e perfil imunológico de alta dimensão. Eles descobriram duas proteínas específicas de checkpoint imunológico que foram substancialmente expressas em células T desgastadas: 41BB e LAG.
Quando os pesquisadores testaram anticorpos direcionados a esses pontos de controle, descobriram que os modelos tratados com um agonista de 41BB e um antagonista de LAG3 apresentavam progressão tumoral mais lenta, níveis mais elevados de indicadores de imunidade antitumoral e taxas de sobrevivência significativamente mais altas do que o tratamento apenas com anticorpos ou com outros inibidores de pontos de controle. Notavelmente, a ausência de eficácia da terapia anti-PD1 ou anti-CTLA-4 nestas investigações pré-clínicas correspondeu estreitamente aos dados humanos.
Os pesquisadores confirmaram a presença desses dois alvos terapêuticos em humanos câncer de pâncreas amostras e descobriram que 81% e 93% dos pacientes estudados tinham células T expressando LAG3 e 41BB, respectivamente.
Os investigadores também analisaram tentativas de reprogramar o TIME para tornar os tumores mais sensíveis à imunoterapia, porque esta combinação de terapia dupla não erradicou totalmente os cancros estabelecidos. Muitas células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) expressaram CXCR2, uma proteína ligada à atração de células imunossupressoras, que estavam presentes no TIME no início do estudo. A inibição do CXCR2 preveniu o desenvolvimento do tumor e reduziu a migração das MDSC; no entanto, não foi curativo. Os pesquisadores foram incentivados a desenvolver uma combinação visando 41BB, LAG3 e CXCR2.
Esta combinação tripla resultou na regressão completa do tumor e melhorou a sobrevida global em 90% dos modelos pré-clínicos. Num modelo laboratorial mais rigoroso que desenvolve múltiplos tumores de surgimento espontâneo com maior resistência ao tratamento, a combinação alcançou regressão completa do tumor em mais de 20% dos casos.
Autor correspondente Ronald DePinho, MD, professor de Biologia do Câncer, dito, “Estes resultados são encorajadores, especialmente considerando a falta de opções eficazes de imunoterapia no cancro do pâncreas. Ao visar múltiplos mecanismos sinérgicos que atrapalham o resposta imune, podemos dar às células T uma chance de lutar contra esses tumores. É claro que ainda precisamos de ver como esta combinação se traduz num regime seguro e eficaz na clínica, e convidamos outros investigadores a desenvolver estes resultados. Estamos optimistas de que os cancros do pâncreas, e esperamos que outros cancros não imunogénicos, possam, em última análise, tornar-se vulneráveis à imunoterapia combinada.”
Jornal de referência:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang e outros. Visar os pontos de verificação de células T 41BB e LAG3 e as células mieloides CXCR1/CXCR2 resulta em imunidade antitumoral e resposta durável no câncer de pâncreas. Câncer da natureza, 2022, DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
