Os tumores resultam de um acúmulo de mutações genéticas que aumentam o risco com a idade. No entanto, ao contrário dos humanos, os elefantes parecem contrariar esta tendência. Apesar do seu grande tamanho corporal e de uma esperança de vida comparável à dos humanos, a mortalidade por cancro nos elefantes é estimada em menos de 5% (em vez de até 25% nos humanos).
Os elefantes possuem 20 cópias do gene p53, conhecido como “guardião do genoma”. Segundo os cientistas, a alta resistência dos elefantes ao cancro está ligada a estes genes.
Num novo estudo, cientistas de sete instituições de investigação, incluindo a Universidade de Oxford e os votos de University of Edinburgh, utilizou modelagem bioinformática pioneira para identificar as interações moleculares da proteína p53 conhecida por dar proteção contra cancros.
P53 regula os mecanismos de reparação do DNA. Ele também interrompe o crescimento celular descontrolado. A ativação desta proteína ocorre quando o DNA é danificado. Após a ativação, ajuda a orquestrar uma resposta que interrompe a replicação do DNA e repara quaisquer cópias não corrigidas da célula. Em células replicadas com DNA não danificado, a atividade de reparo do p53 é desnecessária e é inativada por outra proteína, o oncogene MDM2 E3 ubiquitina ligase.
Células saudáveis proliferando e replicando, reparando células danificadas e eliminando células com falhas nos reparos ou danos substanciais dependem da interação regulada, ou “aperto de mão”, entre o p53 e o MDM2.
Os elefantes parecem ter 40 alelos, ou versões, dos seus vinte genes p53, mas cada um é estruturalmente ligeiramente diferente. Isto dá aos elefantes uma gama mais ampla de interações moleculares anticâncer do que os humanos, com apenas dois alelos de um único gene.
Graças à análise bioquímica e às simulações computacionais, os cientistas conseguiram distinguir a interação do aperto de mão entre as diferentes isoformas p53 do elefante e o MDM2. Eles descobriram que as pequenas variações na sequência molecular causam diferentes estruturas moleculares para cada uma das moléculas de p53. As pequenas variações estruturais alteram consideravelmente a estrutura tridimensional da isoforma e o aperto de mão entre p53 e MDM2.
A equipa de investigação descobriu que, devido às alterações nas sequências de codificação e na estrutura molecular, vários p53 escaparam à interação com o MDM2 que normalmente resultaria na sua inativação.
O co-autor Professor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, disse: “Este é um desenvolvimento emocionante para a nossa compreensão de como o p53 contribui para prevenir o desenvolvimento do cancro. Nos humanos, a mesma proteína p53 é responsável por decidir se as células devem parar de proliferar ou entrar em apoptose, mas tem sido difícil elucidar como a p53 toma esta decisão. A existência de várias isoformas de p53 em elefantes com diferentes capacidades de interação com MDM2 oferece uma nova e excitante abordagem para lançar nova luz sobre a atividade supressora de tumor de p53.”
Autor correspondente, Dr. Konstantinos Karakostis, Universidade Autônoma de Barcelona, notado: “Conceitualmente, o acúmulo de pools de p53 estruturalmente modificados, co-regulando coletivamente ou sinergicamente as respostas a diversos estresses na célula, estabelece um modelo mecanístico alternativo de regulação celular de alto significado potencial para aplicações biomédicas.”
Jornal de referência:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. As isoformas p53 evoluídas pelo elefante que escapam da repressão e do câncer mediados por MDM2. Biologia Molecular e Evolução, Volume 39, Edição 7, julho de 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
