Uma das questões mais antigas da biologia é como um ser vivo que começa como uma bolha embrionária de células uniformes se transforma ao longo do tempo num organismo com diversos tecidos, cada um com o seu próprio padrão e características únicas. A resposta explicaria como um leopardo obtém suas manchas, uma zebra obtém suas listras, como as árvores obtêm seus galhos e muitos outros mistérios do desenvolvimento de padrões na biologia. Por mais de meio século, a explicação preferida tem sido um modelo elegante baseado na sinalização química proposta pelo matemático Alan Turing, que teve muitos sucessos.
Mas um número crescente de cientistas suspeita que a teoria de Turing seja apenas parte da história. “Na minha opinião, não percebemos até que ponto deveria ser aplicado simplesmente por causa de sua beleza”, disse Amy Shyer, biólogo do desenvolvimento da Universidade Rockefeller. Na sua opinião, as forças físicas de contração e compressão que atuam nas células à medida que crescem e se dividem também poderiam desempenhar um papel central.
E agora ela tem provas disso. Em um artigo publicado em Célula em maio, Shyer, seu co-autor sênior e colega biólogo do desenvolvimento Alan rodrigues e seus colegas mostraram que forças mecânicas poderiam induzir a pele embrionária da galinha a criar folículos para o crescimento das penas. Assim como a tensão superficial pode puxar a água para esferas esféricas sobre uma superfície de vidro, as tensões físicas dentro de um embrião também podem estabelecer padrões que orientam o crescimento e a atividade genética nos tecidos em desenvolvimento.
À medida que um organismo cresce e se desenvolve, as células dos seus tecidos puxam e empurram umas às outras e à estrutura proteica de suporte (matriz extracelular) à qual estão intrinsecamente ligadas. Alguns investigadores suspeitaram que estas forças, juntamente com mudanças na pressão e rigidez das células, pode direcionar a formação de padrões complicados. Até agora, no entanto, nenhum estudo foi capaz de separar o efeito destas forças físicas do guisado químico em que fervem.
Retirando um padrão
No laboratório de morfogênese da Universidade Rockefeller que lideram conjuntamente, Shyer e Rodrigues removeram a pele de um embrião de galinha e desintegraram o tecido para separar as células. Em seguida, colocaram uma gota da solução celular em uma placa de Petri e deixaram-na crescer em cultura. Eles observaram como as células da pele se auto-organizavam em um anel no fundo do prato – como uma versão 2-D da bola de células que o embrião normalmente se transforma. Pulsando e contraindo, as células puxaram as fibras de colágeno da matriz extracelular que montaram em torno de si. Ao longo de 48 horas, as fibras giraram gradualmente, agruparam-se e depois separaram-se, formando feixes de células que se tornariam folículos de penas.
“Esta foi uma configuração experimental tão limpa e simples, onde você podia ver um lindo padrão surgindo e controlá-lo quantitativamente”, disse Brian Camley, um biofísico da Universidade Johns Hopkins que não esteve envolvido no estudo.
Mais tarde, ajustando a taxa de contração celular e outras variáveis, os pesquisadores mostraram que a tensão física na massa embrionária afetava diretamente o padrão. “Acho que a maior surpresa foi a forma como as células interagiram com a matriz extracelular de forma tão dinâmica, para criar esses padrões”, disse Rodrigues. “Percebemos que é uma dança recíproca entre os dois.”
“Isso sugere que a contratilidade pode ser suficiente para impulsionar a formação de padrões”, disse Camley. “Essa é uma peça essencial realmente nova.”
Mecânica primeiro, genes depois?
O matemático D’Arcy Wentworth Thompson propôs que as forças físicas poderiam direcionar o desenvolvimento já em 1917. Em seu livro Sobre crescimento e forma, Thompson descreveu como as forças de torção governam a formação de chifres e dentes, como surgem ovos e outras estruturas ocas e até mesmo as semelhanças entre águas-vivas e gotas de líquido.
Mas as ideias de Thompson foram mais tarde eclipsadas pela explicação de Turing, que se ligava mais facilmente à compreensão emergente dos genes. Em um artigo de 1952, “The Chemical Basis of Morphogenesis”, publicado dois anos antes de sua morte, Turing sugeriu que padrões como manchas, listras e até mesmo formas esculpidas de ossos no esqueleto eram o resultado de um gradiente giratório de substâncias químicas chamadas morfogênios que interagiram entre si à medida que se difundiam de forma desigual pelas células. Agindo como um modelo molecular, os morfogênios acionavam programas genéticos que causavam o desenvolvimento de dedos, fileiras de dentes ou outras partes.
A teoria de Turing era apreciada entre os biólogos pela sua simplicidade e rapidamente se tornou um princípio fundamental da biologia do desenvolvimento. “Ainda existe uma forte visão molecular e genética da maioria dos mecanismos da biologia”, disse Rodrigues.
Mas faltava algo nessa solução. Se os morfogénios químicos impulsionam o desenvolvimento, disse Shyer, então os cientistas deveriam ser capazes de mostrar que um precede o outro – primeiro vêm os produtos químicos, depois o padrão.
Ela e Rodrigues nunca conseguiram mostrar isso em laboratório. Em 2017, eles pegaram pequenas fatias de pele de embrião de galinha e observaram atentamente enquanto o tecido se agrupava em preparação para formar um folículo. Enquanto isso, eles rastrearam a ativação dos genes envolvidos na formação do folículo. O que eles descobriram foi que a expressão genética aconteceu na mesma época em que as células se agruparam – mas não antes.
“Em vez de ‘primeiro a expressão genética, depois a mecânica’, era como se a mecânica estivesse gerando essas formas”, disse Shyer. Mais tarde, mostraram que mesmo a remoção de alguns dos químicos reguladores dos genes não perturbava o processo. “Isso abriu uma porta para dizer: ‘Ei, algo mais pode estar acontecendo aqui’”, disse ela.
A matéria mole ativa da biologia
Shyer e Rodrigues esperam que o seu trabalho e investigações futuras ajudem a elucidar o papel da física e a sua interação com produtos químicos e genes durante o desenvolvimento.
“Estamos percebendo que toda a expressão gênica molecular, sinalização e produção de forças no movimento celular estão inextricavelmente acopladas umas às outras”, disse Edwin Munro, biólogo molecular da Universidade de Chicago que não esteve envolvido no estudo.
Munro pensa que o papel da matriz extracelular é mais importante do que os cientistas imaginam actualmente, embora esteja a aumentar o reconhecimento do seu papel mais central no desenvolvimento. Pesquisas recentes vincularam forças na matriz extracelular ao desenvolvimento de ovos de moscas-das-frutas, por exemplo.
Rodrigues concordou. “É como se as células e a matriz extracelular formassem um material por si só”, disse ele. Ele descreve este acoplamento de células contrácteis e matriz extracelular como “matéria mole activa” e pensa que aponta para uma nova forma de pensar sobre a regulação do desenvolvimento embrionário que acontece através de forças extracelulares. Em trabalhos futuros, ele e Shyer esperam elucidar mais detalhes das forças físicas em desenvolvimento e fundi-las com a visão molecular.
“Costumávamos pensar que se estudássemos o genoma com cada vez mais profundidade e rigor, tudo isto ficaria claro”, disse Shyer, mas “as respostas às questões importantes podem não estar ao nível do genoma”. Antigamente parecia que as decisões de desenvolvimento eram tomadas através da interacção dos genes e dos seus produtos dentro das células, mas a verdade emergente é que “a tomada de decisões pode acontecer fora da célula, através das interacções físicas das células umas com as outras”.
