Bolile neurodegenerative, caracterizate printr-o pierdere progresivă a funcției creierului, rezultă în primul rând din pierderea sinaptică și moartea celulelor neuronale în sistemul nervos central. Boala Alzheimer (AD) este, fără îndoială, cea mai frecventă tulburare neurodegenerativă care duce la demență. Etiologia și patogeneza AD sunt incomplet înțelese și lipsesc tratamente medicamentoase eficiente, modificatoare ale bolii.
Lucrările anterioare au arătat că factorii genetici, de mediu și legați de vârstă, împreună cu modificările metabolismului energetic, autofagiei și funcției sinaptice, toți contribuie la patogeneza AD. Un nou studiu realizat de oamenii de știință de la Cercetarea Scripps și Massachusetts Institute of Technology (MIT) a găsit un indiciu cu privire la cauza moleculară a Alzheimer. Acest indiciu poate explica, de asemenea, de ce femeile sunt expuse unui risc mai mare de boală.
Oamenii de știință au descoperit că creierele femeilor care au murit din cauza acestei afecțiuni aveau concentrații considerabil mai mari de complement C3, o proteină de răspuns inflamator periculoasă care a suferit modificări chimice. În plus, au demonstrat că estrogenul protejează de obicei împotriva formării acestui tip de complement C3.
Autorul principal al studiului Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor și Step Family Foundation Endowed Chair în Departamentul de Medicină Moleculară de la Scripps Research a spus: „Noile noastre descoperiri sugerează că modificarea chimică a unei componente a sistemului de complement ajută la stimularea bolii Alzheimer și poate explica, cel puțin parțial, de ce boala afectează predominant femeile.”
Laboratorul Lipton investighează procesele biochimice și moleculare, cum ar fi nitrozilarea proteinei S, care au ca rezultat o versiune modificată a complementului C3, care poate fi cauza tulburări neurodegenerative. Acest proces chimic, care produce o „proteină SNO” modificată atunci când o moleculă înrudită cu oxidul nitric (NO) se atașează în siguranță la un atom de sulf (S) pe un anumit bloc de proteine de aminoacizi, a fost găsit pentru prima dată de Lipton și colegii săi. . Grupuri mici de atomi, cum ar fi NO, modifică frecvent proteinele din celule.
Aceste modificări de obicei activează sau inactivează funcțiile unei proteine țintă. Din cauza dificultăților tehnice, S-nitrozilarea a primit mai puțină atenție decât alte modificări ale proteinei. Cu toate acestea, Lipton emite ipoteza că „furtunile SNO” ale acestor proteine pot juca un rol semnificativ în dezvoltarea bolii Alzheimer și a altor boli neurodegenerative.
În cel mai recent studiu, oamenii de știință au măsurat numărul de proteine modificate la 40 de oameni postmortem. creier folosind tehnici noi pentru identificarea S-nitrozilării. Creierele au fost împărțite în mod egal între bărbați și femei, jumătate provenind de la persoane care au murit de boala Alzheimer, iar cealaltă jumătate provenind de la persoane care nu au murit.
Oamenii de știință au descoperit 1,449 de proteine distincte care au fost S-nitrozilate în aceste creiere. Numeroase proteine care au fost deja conectate cu boala Alzheimer au fost printre cele care au fost cel mai des modificate, inclusiv complementul C3. În mod surprinzător, creierul femeilor Alzheimer avea niveluri de S-nitrozilat C3 (SNO-C3) care au fost de peste șase ori mai mari decât cele ale creierului bărbaților cu Alzheimer.
Sistemul complement este o componentă mai veche a sistemului imunitar uman în ceea ce privește evoluția. „Cascada de complement” cuprinde o familie de proteine, inclusiv C3, care se pot activa reciproc pentru a provoca inflamație. De mai bine de 30 de ani, oamenii de știință știu că, în comparație cu creierul sănătos din punct de vedere neurologic, creierul Alzheimer prezintă cantități mai mari de proteine din complement și alți indicatori inflamatori.
Studii mai recente au demonstrat, în special, modul în care proteinele complement pot determina celulele imune rezidente în creier, cunoscute sub numele de microglia, să degradeze sinapsele. La aceste intersecții, neuroni comunica unul cu altul. Pierderea sinapselor este o corelație substanțială a declinului cognitiv în boala Alzheimer și mulți oameni de știință presupun acum că acest mecanism de distrugere a sinapselor conduce cel puțin parțial procesul bolii.
De ce ar avea creierul feminin cu Alzheimer o prevalență mai mare a SNO-C3? Oamenii de știință au propus ipoteza că estrogenul protejează în mod explicit creierul femeilor de nitrozilarea C3 S-și că această protecție se pierde atunci când nivelurile de estrogen scad brusc odată cu menopauză. Există de mult timp dovezi că hormonul feminin estrogen poate avea efecte de protecție a creierului în anumite circumstanțe.
Această teorie a fost validată prin experimente care au folosit celule cerebrale umane cultivate, care au arătat că SNO-C3 crește pe măsură ce nivelurile de estrogen (-estradiol) scad datorită activării unei enzime care produce NO în celulele creierului. Această creștere a SNO-C3 declanșează degradarea sinapselor de către microglia.
Autor principal al studiului Stuart Lipton, MD, Ph.D., a spus, „De ce femeile au mai multe șanse de a face Alzheimer a fost mult timp un mister, dar cred că rezultatele noastre reprezintă o piesă importantă a puzzle-ului care explică mecanic vulnerabilitatea crescută a femeilor pe măsură ce îmbătrânesc.”
„Perspectivă mecanică asupra predominanței feminine în boala Alzheimer, bazată pe nitrozilarea aberantă a proteinei S a C3.”
Referința jurnalului:
- Hongmei Yang și colab. Perspectivă mecanică asupra predominanței feminine în boala Alzheimer, bazată pe nitrozilarea aberantă a proteinei S a C3. Avansuri de știință. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
