Cuantificarea riscului de boală folosind genomica: noua paradigmă

Peter Donnelly este profesor de științe statistice la Universitatea din Oxford și CEO al Genomics PLC, care utilizează date genetice umane la scară largă pentru a informa asistența medicală și descoperirea medicamentelor. În acest interviu el, Lauren Richardson, și a16z partener general Vineeta Agarwala discuta conceptul de scoruri de risc poligenic cu și cum acest lucru ne permite să cuantificăm cât de mult vă afectează configurația genetică personală, în ansamblu, riscul de îmbolnăvire.

Ei explorează modul în care înțelegerea noastră aprofundată a componentelor genetice ale bolilor comune, cum ar fi diabetul, bolile de inimă și cancerul, ajută la împuternicirea unui schimbare de la „îngrijire medicală” la managementul riscurilor și medicina preventivă. Dar mai întâi, conversația începe cu o explicație a modului în care gândirea geneticienilor despre baza bolii a fost schimbată de progresele tehnologice care fac secvențierea genomului mai ieftină și mai rapidă.

Notă: Acest interviu a fost publicat inițial ca episod din Bio Eats World. Transcrierea a fost ușor editată pentru claritate. Puteți asculta episodul integral aici.

---

PETER DONNELLY: Deci, știm de mult timp că genetica este implicată în susceptibilitatea la bolile umane. Și există un spectru de boli în ceea ce privește asta. La un capăt al spectrului, există unele boli în care genetica este toată povestea. Dacă moșteniți în unele cazuri una sau două versiuni mutante sau incorecte ale unei gene, cu siguranță vă îmbolnăviți. Fibroză chistică este un exemplu, boala Huntington este un exemplu. De obicei, sunt boli grave, dar individual sunt foarte rare. 

Apoi, la celălalt capăt al spectrului se află toate bolile cronice comune, toate tipurile de cancer obișnuite în care există alți factori de risc care au adesea legătură cu stilul nostru de viață sau cu mediul nostru. Pentru aceste boli, în ultimii 20 de ani, a avut loc o explozie a cunoștințelor noastre și a înțelegerii noastre despre modul în care genetica joacă în asta. Am aflat că multe, multe părți ale genomului nostru joacă un rol în riscul pentru aceste boli, dar în moduri mici. Nu este că există o singură genă pentru boală de inimă sau o singură genă pentru diabet. În schimb, mii, sau zeci de mii, sau poate chiar sute de mii de poziții în genomul nostru afectează riscul pentru o anumită boală. 

VINEETA AGARWALA: Deci, o imagine pe care îmi place să-l folosesc când explic acest concept este un personaj de joc video care mărșăluiește prin genom și are o față de pernă cu el. Și de fiecare dată când lovește o variantă de site unde ai putea avea, să zicem un A sau un T, uneori A va fi un factor de risc. Și așa el ridică o piatră și o pune în fața de pernă și apoi continuă să mărșăluiască de-a lungul întregului genom. De fiecare dată când întâlnești un loc de risc, ridici o [piatră] și mergi prin întregul genom în acest fel. 

La final, fața de pernă a fiecărui pacient, dacă vreți, este plină de o povară diferită de pietre cu risc genetic. Dar dacă te uiți în întreaga populație, cu toții împărtășim multe dintre aceleași pietre în punga noastră de risc. Prin urmare, avem o mulțime de suprapuneri comune în factorii noștri de risc și căile prin care ajungem la un anumit rezultat al bolii, cum ar fi diabetul, dar toți avem cantități diferite și amestecuri și combinații diferite ale acestui profil de risc.

Din retrospectivă, este foarte greu de explicat o boală atât de comună cu o colecție foarte mare de mutații rare.

PETER: Cred că este o imagine foarte utilă, Vineeta. Cele două lucruri pe care le-aș adăuga sunt că probabil ne gândim la boabe de nisip sau pietricele pentru că sunt atât de multe.

VINEETA: Da. Pentru că sunt milioane.

PETER: Și celălalt lucru de spus este că uneori micul personaj de joc video ajunge la o variantă care de fapt risc redus, așa că ar scoate o pietricică. Deci, unii dintre noi vor avea o povară mai mare pentru acea boală specifică, deoarece avem mai multe dintre aceste variante care au o mică creștere a efectului decât cele care scad, iar unii dintre noi vor avea o povară scăzută pentru acea boală, deoarece Am mai multe dintre cele care scad riscul, așa că [putem] să scoatem pietricelele din sac.

VINEETA: Dar, în esență, pentru cei dintre noi care ajung cu diabet, de fapt, majoritatea factorilor noștri de risc se găsesc probabil în sacii altora. Și de aceea, dacă Peter și cu mine avem amândoi diabet, este probabil să răspundem la aceleași medicamente, ceea ce din punct de vedere clinic este grozav.

LAUREN RICHARDSON: Înțeleg. Așadar, comunitatea acestor variante și modul comun în care le acumulăm duce la a putea trata o boală printr-o anumită cale și a face ca aceasta să fie eficientă.

Ne uităm oarecum cu tristețe înapoi la acele zile, pentru că există acum aproape 100,000 de variante în diferite locuri din genomul nostru, care individual sunt asociate cu riscuri.

PETER: Este un punct foarte bun. Toate variantele care contribuie la riscuri, toate sunt comune individual. Știi, vorbim despre un A sau un T într-o anumită poziție din genom și poate 30% [din oameni] au A și 70% au T. Deci, ambele sunt larg răspândite în populație. Nu este ca celălalt capăt al spectrului unde există variante foarte rare care au un impact uriaș asupra unui individ. Acestea sunt variante comune care au un impact mic.

Trecând dincolo de o variantă, o boală

VINEETA: Cred că merită remarcat faptul că toată această ipoteză că este vorba de fapt de variante comune care explică cea mai mare parte a bolilor comune sună evident acum. dar a fost destul de controversată chiar și cu câteva decenii în urmă. Oamenii erau convinși că doar mutațiile bolilor rare ar putea produce efecte suficient de mari pentru a provoca boli. Gândul a fost că mutațiile care provoacă boli ar trebui să fie selectate în mod evolutiv și, prin urmare, ar trebui să fie rare în populație. Deci, când ne uităm la o boală precum diabetul sau bolile de inimă, știi, Doamne, mai bine putem găsi o colecție mare de mutații rare care produc individual boli la diferiți oameni.

Din retrospectivă, este foarte greu de explicat o boală atât de comună cu o colecție foarte mare de mutații rare. În schimb, am aflat acum printr-o serie de studii statistice mari că sunt implicate atât de multe locuri ale genomului, dar a fost un pas înainte cu adevărat semnificativ, bazat pe date.

PETER: Da. Oamenii au încercat să identifice variantele genetice care sunt asociate cu riscul pentru boli comune de 15 sau 20 de ani. Și [nu am găsit multe], în afară de anumite gene implicate în funcția imunitară sau poate câteva exemple de variante genetice individuale care au afectat riscul pentru boli comune. 

Apoi am putut face studii de alt tip și la o scară diferită, așa-numitele studii de asociere la nivelul genomului. [Acestea sunt în cazul în care] te uiți la un număr mare de oameni care au boala și un număr mare de oameni care nu o au și îi măsori la, să zicem, jumătate de milion de poziții în genomul lor. Căutați doar locuri printre acele jumătate de milion care diferă ca frecvență între oamenii bolnavi și cei sănătoși, pentru că dacă una dintre acele variante este mai probabil să îmbolnăvească pe cineva – să dezvolte, să zicem, boli de inimă în exemplul nostru – atunci este” Va fi mai frecventă în rândul persoanelor cu boli de inimă.

Știm de mult timp că genetica face parte din riscul acesteia. Acum avem o modalitate de a-l cuantifica și putem măsura impactul.

Așa că am putut să le facem la scară pentru prima dată acum aproximativ 15 ani. A fost o perioadă extraordinară în domeniu pentru că, după ce am încercat mulți ani și nu am ajuns aproape nicăieri, deodată am găsit vreo 15 sau 20 de variante pentru 7 boli comune. Ne uităm oarecum cu tristețe înapoi la acele zile, pentru că există acum aproape 100,000 de variante în diferite locuri din genomul nostru, care individual sunt asociate cu riscuri. Dar în primele zile, nefiind ajuns nicăieri, brusc am putut să le găsim și, după cum spunea Vineeta, sunt variante comune.

VINEETA: Acum știm din acele studii care este dimensiunea pietricelei la fiecare poziție, deoarece acele studii ne spun care este efectul unei anumite mutații asupra riscului pentru o anumită boală. Așadar, acum, am adnotat aceste sute de mii de site-uri exact după greutatea pietrei pe care ați ridica-o dacă ați face marșul genomului despre care am vorbit.

LAUREN: Da. Este doar un mod diferit de a gândi variantele, spre deosebire de a spune „Aceasta este singura variantă care provoacă boala”. Se adaugă la cunoștințele noastre cumulate despre cum, știți, un număr mare de variante contribuie toate la riscul nostru de îmbolnăvire. 

Forma geneticii clinice moderne

LAUREN: Acum că am vorbit despre cât de complicată și dificil de dezlegat este genetica umană, haideți să vorbim despre ce avem pentru testele genetice în clinică și pentru ce sunt folosite astăzi.

PETER: Deci, testarea genetică de astăzi este totul despre sfârșitul spectrului unde există variante genetice care au efecte foarte mari. Există cazuri în care știm că există anumite gene sau anumite variante care au un impact mare asupra riscului unui individ. Acestea sunt fie cazuri în care cineva este deja foarte bolnav și încercăm să aflăm ce o cauzează, fie cazuri în care antecedentele familiale de boală sugerează că ar putea exista una dintre aceste mutații care are un efect mare într-o familie, așa că încercăm. și verificați gena la un anumit individ pentru a înțelege mai bine riscul. 

Un exemplu ar fi testarea genelor BRCA1 sau BRCA2, unde un anumit tip de mutație are un impact mare asupra riscului de cancer de sân al unei femei. Riscul pentru o femeie medie este puțin peste 10% pe parcursul vieții, dar cu o mutație BRCA, acesta ar putea fi de 50%, 60% sau chiar 80% riscul pe viață. Deci, există o serie de exemple în care știm că există gene în care mutațiile au un impact mare, iar cele mai multe teste genetice actuale sunt în jurul acestora.

VINEETA: Aș spune că asta sa născut chiar și în calea de pregătire clinică pentru genetica clinică astăzi. Cu siguranță, în SUA, pregătirea în genetică clinică este în esență un tur prin clinici de boli foarte rare, unde sunt copii mici cu tulburări de dezvoltare, pacienți cu cardiomiopatii rare moștenite. 

Acesta este punctul central, deoarece acolo ne simțim confortabil să folosim testarea genetică în practica clinică astăzi. Nu este o boală comună, chiar dacă acum înțelegem că poate mai mult de jumătate din riscul pentru multe boli comune este de fapt moștenit, dar nu se potrivește cu mucegaiul original al unei variante, al unei boli.

Acum, într-o versiune sensibilă a lumii, dacă am ști despre aceste scoruri, am face ceva foarte diferit.

LAUREN: Corect. Deci, ceea ce folosim astăzi testele genetice este să căutăm mutații rare care provoacă un efect mare, dar acesta nu este majoritatea modului în care genetica influențează riscul nostru de îmbolnăvire. În schimb, această combinație de variante comune este cea care se adună toate pentru a ne afecta riscul de îmbolnăvire. Deci, cum ne gândim acum să discutăm și să rezolvăm această complexitate a geneticii umane în informații utile pentru pacienți și medici?

PETER: Știm de mult timp că genetica face parte din riscul acesteia. Acum avem o modalitate de a-l cuantifica și putem măsura impactul. Așadar, în analogia cu cineva care merge împreună cu un sac care ridică pietricele sau bucăți de nisip, putem spune unde sunt pozițiile care contează, cât de mare este pietricica pe care o adaugi sau o scoți din sac și că va ajunge cu un sac cu o anumită greutate. Numim lucrurilor numerice scorul de risc poligenic. Este doar însumarea efectivă a efectelor acestor milioane de poziții în genom.

VINEETA: O sumă ponderată.

PETER: Da. Pentru un individ, pentru o anumită boală, puteți obține scorul de risc poligenic. Dacă am făcut asta pentru o mulțime de indivizi dintr-o populație, obținem o serie de scoruri. Unii dintre indivizi s-ar afla la nivelul superior, deoarece se întâmplă să obțină mai multe variante care le măresc riscul, iar unii s-ar afla la nivelul inferior. 

Doar în ultimii câțiva ani am avut capacitatea de a detecta suficiente dintre acele variante pentru a ști care sunt ele și a analiza impactul acestor scoruri în cohorte mari și a spune: „Bine. Să presupunem că știu unde te afli în acel interval de scoruri, cât de multă diferență are pentru acea boală?” Se pare că face o mare diferență. Dacă luați cancer de sân, de exemplu, lăsând deoparte genele BRCA unde mutațiile au un impact mare asupra unei femei. Dacă calculezi acest scor de risc poligenic, o femeie aflată la mijlocul distribuției ar avea un risc pe viață de cancer de sân de poate 10% sau 11%.

În medicina clinică, deja stratificăm pacienții în funcție de risc folosind instrumente diferite, dar nu am avut nicio modalitate bună de a adăuga componenta genetică în scorurile pe care le folosim deja. Și acum avem așa.

Femeile aflate în primele câteva procente pentru acest scor, cele care au mai multe dintre variantele inutile pentru cancerul de sân, riscul lor pe viață este mai mult ca 35%, deci au un risc de aproximativ trei ori comparativ cu media. În cealaltă direcție, femeile din cele câteva procente de jos au un risc pe viață care este de aproximativ 3%. Deci, există diferențe destul de mari între diferite femei. 

Îl poți privi într-un mod diferit și îl poți privi în funcție de vârstă. O femeie din primele câteva procente are același risc de cancer de sân la începutul de 40 de ani ca o femeie obișnuită la începutul și mijlocul de 50 de ani. În Marea Britanie, oferim screening tuturor femeilor pentru cancer de sân prin mamografii la vârsta de 50 de ani.

Acum, într-o versiune sensibilă a lumii, dacă am ști despre aceste scoruri, am face ceva foarte diferit.

Am alege femeile care sunt la nivelul de risc [de 50 de ani] când au 40 de ani și le-am testa mai devreme și probabil mai des. Pentru femeile care prezintă un risc mai scăzut, probabil că ne-am depista un pic mai rar și am începe screening-ul mai târziu. Putem face asta pentru multe, multe boli acum. Avem oportunitate de a încerca și de a folosi acest lucru asupra persoanelor care sunt în prezent sănătoase pentru a înțelege riscul lor în următorii 10 sau 15 sau 20 de ani. 

Putem găsi cum să reacționăm la asta, cum ar fi schimbarea modului în care ne depistam, ceea ce ar fi natural pentru unele dintre tipuri de cancer, pentru a ne oferi șansa de a lua boala mult mai devreme, când rezultatele sunt mai bune. Sau putem lua intervenții terapeutice țintite, statine pentru bolile de inimă, de exemplu, și le putem viza pe persoanele potrivite mai eficient decât o putem face în prezent. Sau, indivizii înșiși își înțeleg riscul și elaborează, cu ajutorul medicilor lor, ce fel de schimbări ar trebui să facă în stilul de viață sau în dietă pentru a-și reduce riscul pentru una sau două boli la care se întâmplă să fie expuși riscului crescut.

Încorporarea scorurilor de risc poligenic în asistența medicală

VINEETA: Peter a menționat ideea de scoruri. Doar că se îndepărtează de genetică pentru o secundă, clinicienii iubesc scorurile. Fiecare medic are mai multe aplicații pe telefon construite în mod explicit pentru a calcula scorurile pentru a separa pacienții în diferite grupuri. Pur și simplu nu suntem obișnuiți să folosim date genetice în acele scoruri. 

Deci, Peter a menționat cardiologie. Fiecare medic primar și cardiolog este familiarizat cu Scorul de risc Framingham. Acesta este un scor care se bazează pe factorii de risc clinici și prezice riscul de 10 ani al pacientului de a dezvolta boală coronariană. Scorul se bazează pe vârstă, sex, nivelurile de colesterol, tensiunea arterială, istoricul de fumat. Pe baza acestui fapt, produce un risc aproximativ al probabilității ca pacientul să dezvolte o boală coronariană. Și pe baza anumitor limite, desigur arbitrare, decidem dacă să dăm sau nu pacienților statine și aspirină pentru a modula riscul de boală coronariană, nu? 

Există o glumă comună că, deși ne referim la ceea ce facem în prezent ca asistență medicală în multe părți ale lumii, atât în ​​Marea Britanie, cât și în SUA, este într-adevăr îngrijire bolnavă.

Deci, există un exemplu de scor imperfect pe care îl folosim deja pe scară largă în practică pentru a stratifica pacienții în funcție de riscul lor de a dezvolta o anumită boală în viitor. Deci, acum aplicăm acest scor, dar nu include toate informațiile genetice despre care vorbește Peter într-un scor de risc poligenic. Tocmai acum avem suficiente date pe întregul genom pentru a putea aduce genetica în imagine, dar ne plac scorurile. Ne place să le calculăm și ne place să spunem pacienților despre scorurile lor și ne place să luăm decizii pe baza scorurilor.

PETER: Cred că este exact. În medicina clinică, deja stratificăm pacienții în funcție de risc folosind instrumente diferite, dar nu am avut nicio modalitate bună de a adăuga componenta genetică în scorurile pe care le folosim deja. Și acum avem așa.

LAUREN: Știm destule despre variante? Am caracterizat toate variantele sau este ceva care va continua să evolueze pe măsură ce continuăm secvențierea mai multor genomi?

PETER: Sunt statistician de pregătire și nu mă vei face niciodată să spun că mai multe date ne vor înrăutăți starea. Așa că ne vom îmbunătăți pe măsură ce obținem din ce în ce mai multe date. Dar există unele boli acum despre care știm deja suficient pentru a putea face predicții semnificative ale riscului. În cadrul companiei noastre, Genomics PLC, de exemplu, avem scoruri de risc poligenic pentru mai mult de 45 de boli în care credem că puteți aduce o contribuție semnificativă la înțelegerea riscului. În multe cazuri, genetica va fi o parte a riscului. Vineeta a vorbit despre boala coronariană în care combinăm deja tensiunea arterială și IMC și vârsta și sexul și istoricul de fumat și așa mai departe. Așa că, în mod natural, am dori să le combinăm. 

Dar un lucru pe care îl are genetica este că, deoarece aceste scoruri de risc efectiv nu se schimbă în timpul vieții noastre, le putem folosi la indivizi mai tineri. Deci, în bolile de inimă, tensiunea arterială, IMC, nivelurile de colesterol și așa mai departe, așteptăm până când corpul începe să scârțâie și să dea semne de probleme, apoi spunem: „Oh. Crikey, mai bine facem ceva aici. Statinele și aspirina și așa mai departe.” Acest lucru ne oferă posibilitatea de a face asta mult mai devreme în viață pentru a putea ști cine va fi expus riscului în 20 sau chiar 30 de ani și să ne gândim la intervențiile respective chiar mai devreme decât am fi altfel. Deci, are mari avantaje în acest fel.

LAUREN: Deci, ai ști care este riscul tău când ești tânăr. În timp ce ceilalți factori de risc, cum ar fi nivelul colesterolului, trebuie să aștepte până când, practic, manifestați deja boala. Reacționați la o afecțiune care a debutat deja, spre deosebire de a vă oferi un mecanism de îngrijire preventivă.

PETER: Exact.

VINEETA: Cred că este un moment foarte interesant pentru ca acest lucru să vină online, așa cum sunt și produsele de sănătate digitale destinate consumatorilor. decolare, dreapta? Imaginați-vă că ați știut la vârsta de 18 ani că riscul dumneavoastră de boală coronariană se afla în primele 5 percentile ale populației. Poate, indiferent de absența fumatului și de multe alte decizii pe care le luai, aceasta este doar povara de risc cu care ai fost suportată. Cât de motivant ar putea fi asta pentru a încuraja un stil de viață sănătos, o dietă sănătoasă și eventual intervenții farmacologice, așa cum a menționat Peter? În cele din urmă, construim, în paralel cu povestea genetică, o lume întreagă de sănătate digitală, aplicații, platforme de implicare și structuri de stimulare pentru ca pacienții să participe la acea îngrijire și să învețe despre riscul lor și să încerce efectiv să mute acul pe el.

Aproape fiecare lucrare pe care am scris-o, fiecare discurs pe care am ținut-o, fiecare cerere de grant, aș spune la început și la sfârșit, aceste lucruri sunt cu adevărat interesante și vor avea impact asupra pacienților. Dar în timp ce am vorbit despre asta, pur și simplu nu s-a întâmplat.

PETER: Cred că o perspectivă foarte interesantă este dacă o privești din punctul de vedere al individului. Deci, avem aceste scoruri, sau după cum vă place să vă gândiți la el, geanta dvs. plină de pietricele și aveți o pungă diferită pentru diferite boli. Dacă luați oricare dintre acestea, șansa ca un anumit individ să fie în primele câteva procente [de risc] este scăzută. Este literalmente câteva procente, dar în 40 de boli sau 50 de boli, și acolo ne aflăm acum, veți fi în categoria cu risc ridicat pentru câteva dintre ele. 

Deci, dacă te gândești la asta de la individ sau de la furnizorii săi de asistență medicală, îți oferă o modalitate de a ști care sunt cele două sau trei lucruri în care constelația de milioane de variante genetice pe care se întâmplă să le-au moștenit le face un risc substanțial crescut. Acest lucru va fi diferit pentru diferiți oameni și avem șansa să aflăm despre ce este vorba.

LAUREN: Asta este o schimbare uriașă.

PETER: Este o schimbare masivă. Există o glumă comună că, deși ne referim la ceea ce facem în prezent ca asistență medicală în multe părți ale lumii, atât în ​​Marea Britanie, cât și în SUA, este într-adevăr îngrijire bolnavă. Așteptăm până când oamenii se îmbolnăvesc și apoi încercăm să rezolvăm problema. 

Aceste abordări ne permit o nouă paradigmă, care a fost numită prevenirea genomică. Cred că va fi o schimbare de paradigmă în modul în care facem managementul sănătății populației, deoarece ne permite să facem această predicție mult mai bine, iar apoi totul este despre stratificare. Este vorba despre stratificarea tipurilor potrivite de tratamente, intervenții sau screening pentru persoanele care prezintă un risc special pentru aceste afecțiuni.

VINEETA: Este, de asemenea, o schimbare de paradigmă în modul în care ne-am gândit istoric la testarea genetică, deoarece istoricul ne-am gândit la testarea fiecărei boli și a fost dificil de calculat. Ei bine, ce ai de gând să faci? Ai de gând să faci un test separat pentru diabet? Vei efectua un test special pentru un set de variante asociate doar cu boala coronariană? Și atunci numărul de variante asociate cu fiecare dintre aceste boli va continua să crească? Și astfel, schimbarea de paradigmă este că este un test care vă oferă acces la cunoștințe despre riscul dumneavoastră genetic pentru sute de boli diferite.

Cum să îmbunătățiți scorurile de risc poligenic

LAUREN: E atât de puternic. Pare o schimbare reală în modul în care gândim despre îngrijirea preventivă, cum ne gândim despre furnizarea de îngrijiri, cum ne gândim la menținerea sănătății în loc de a răspunde la boli. Deci, ce mai trebuie să facem pentru a îmbunătăți scorurile de risc poligenic?

VINEETA: Cred că diversitatea datelor genetice este un loc în care domeniul încă trebuie să facă progrese. Mult dintre cele mai mari studii de asociere la nivelul genomului efectuate până în prezent au fost efectuate în populații caucaziene și, ca rezultat, nu știm cu siguranță dacă acele scoruri de risc poligenic derivate din acele studii și din acele populații vor fi cele mai bune scoruri posibile pentru pacienții de alte etnii și alte medii genetice. Știm că există o mulțime de riscuri genetice comune între populații și, prin urmare, ne așteptăm să existe informații care pot fi portate între populații. 

Dar asta e ceva pe care personal îl aștept cu nerăbdare. Și acum știu că sunt construite o serie de biobănci mari India, În Africa, În Japonia, și din ce în ce mai multe date genetice care vin online, astfel încât aceste scoruri de risc poligenic pot fi utile unui set divers de oameni.

PETER: Este un punct foarte bun. În toate cazurile, scorurile de risc poligenic tind să fie utile în diferite grupuri, dar de obicei sunt cele mai predictive în grupul din care au fost derivate studiile originale, și este vorba în principal de oameni de ascendență europeană. Un lucru cheie și important este să extindem substanțial diversitatea grupurilor de strămoși în care facem studii genetice. 

Cred că o altă parte cheie a acesteia este să ne facem metodele mai inteligente și am avut un oarecare succes în asta. Deci, unul dintre lucrurile de care sunt cel mai mândru în compania noastră, pentru a reveni la exemplul cancerului de sân, este că scorul nostru de risc poligenic al cancerului de sân este substanțial mai puternic decât cel mai bine publicat scorul de cancer de sân. Dar folosind metodele pe care le-am dezvoltat, scorul nostru de cancer de sân pentru femeile de origine est-asiatică este mai puternic decât scorul publicat pentru femeile europene. Deci, acesta este un exemplu bun în care am putut folosi date și metode inteligente pentru a îmbunătăți performanța în strămoși, dar este o provocare pentru domeniu.

Atractia spre biotehnologie

LAUREN: Peter, ai început această cercetare creând aceste scoruri de risc poligenic în laboratorul tău academic, dar acum ai creat această companie, Genomics PLC. Sunt curios cum ai decis să faci acea tranziție de la mediul academic în industrie.

PETER: Am avut norocul în rolul meu academic pentru a fi chiar în centrul multor descoperiri majore din ultimii 10 sau 15 ani în înțelegerea noastră a variației genetice și a rolului acesteia în boli. Dar acum aproximativ 5 sau 6 ani, mi-am dat seama că, deși s-au înregistrat progrese extraordinare în cunoștințele noastre științifice de a învăța despre variante, acesta a avut un impact foarte mic în asistența medicală. Aproape fiecare lucrare pe care am scris-o, fiecare discurs pe care am ținut-o, fiecare cerere de grant, aș spune la început și la sfârșit, aceste lucruri sunt cu adevărat interesante și vor avea impact asupra pacienților. Dar în timp ce am vorbit despre asta, pur și simplu nu s-a întâmplat.

Mi-a devenit din ce în ce mai clar că asta se datorează faptului că erau multe provocări de mers între știință și ceva care face de fapt o diferență în asistența medicală. După ce am realizat că, împreună cu un număr de colegi, am fondat Genomics PLC pentru a face două lucruri. Una dintre ele a fost să continue să facă știință absolut la vârf de vârf la nivel mondial. Iar cealaltă a fost să abordăm provocările foarte grele, într-un fel și mai grele, de a trece de la știință la asistența medicală. 

Așa că am luat o grămadă dintre cele mai bune și mai strălucitoare minți din domeniul nostru, le-am format și ne-am organizat ca un startup. Și apoi am continuat să facem știință remarcabilă, dar să dezvoltăm produsele și să descoperim cum să introducem produsele în sistemele de sănătate. Gândiți-vă la toate elementele precum economia sănătății și lanțurile de aprovizionare și operațiunile clinice și, știți, la partea software a produsului exact pentru a face diferența.

Dacă ne putem uita în datele noastre și putem găsi o variantă genetică al cărei efect este în general același cu medicamentul la care te gândești, atunci putem să ne uităm la oamenii care au acea variantă genetică și să vedem care sunt efectele.

LAUREN: De ce nu poți face asta în mediul academic? Ce este sistemul care există în mediul academic care vă împiedică să faceți această tranziție către aplicație?

PETER: Cred că există câțiva factori. Unul dintre ele este sistemul de stimulente. Cred că atât lucrurile pe care oamenii le consideră satisfăcătoare în mod individual, cât și lucrurile pe care sistemul le recompensează sunt publicații sau lucrări de știință. Așa că este firesc să faci asta și apoi să te oprești și să treci la următoarea bucată de știință, mai degrabă decât să descoperi cum să o pui în practică. 

Celălalt, cred, este despre seturile de abilități. Provocările producerii efective a software-ului cu un standard care să funcționeze într-un mediu de produs, de a face economie de sănătate, de a avea dezvoltarea afacerii în vigoare pentru a-l introduce într-un sistem de sănătate. Asta depășește cu mult setul de abilități ale majorității cadrelor universitare. Este nevoie de diferite tipuri de abilități pentru a rezolva acele probleme și pentru a pune acea piesă să funcționeze.

LAUREN: Cred că unii oameni cred că devenirea profesorului este pasul final al călătoriei. Dar ai putea chiar să te gândești că următorul pas este să devii profesor, să faci o descoperire și apoi să decizi ce descoperire, care descoperire vrei cu adevărat să o iei și să o transformi într-un produs din lumea reală este un mod diferit de a gândi calea academică. . 

Comercializarea unui instrument pentru perspective genetice

LAUREN: Apropo de compania ta, sunt curios, cum transformi ceva de genul unui scor de risc poligenic într-un produs?

PETER: Bună întrebare. După cum vă puteți imagina, este unul la care ne gândim destul de mult. Compania noastră a fost fondată pe premisa că cantități mari de date care leagă variația genetică de rezultatele la oameni, cuplate cu algoritmi inteligenți, ar fi un instrument cu adevărat puternic. Deci acesta este genul de resursă de bază pe care o avem. 

Exploatăm asta în două direcții diferite. Unul dintre ei se află în descoperirea de medicamente pentru a încerca să învețe despre biologie pentru a găsi ținte de medicamente mai bune. Și cealaltă piesă este despre predicția riscului, scorurile de risc poligenic. Suntem în stadiul de a face studii de implementare. Derulăm un pilot cu Serviciul Național de Sănătate în bolile cardiovasculare exact în cazul de utilizare despre care am discutat mai devreme pentru a adăuga genetică în instrumentele actuale de predicție a riscurilor pentru a vedea cum funcționează. În SUA, lucrăm deja cu o serie de sisteme de sănătate. Lucrăm cu Inițiativa Taiwan pentru Medicină de Precizie. 

Cred că lucrul dincolo de asta este să facem una sau două inițiative de sănătate a populației la scară largă, cu o viziune în 5 sau 10 ani ca acest tip de abordare să fie mult mai rutină. Nu doar în Marea Britanie și SUA, ci în linii mari în sistemele în care asistența medicală este disponibilă, deoarece partea genetică a acesteia este destul de ieftină per individ, în comparație cu alte costuri de asistență medicală per individ. Și vă oferă predicții pentru multe boli. Așa că ne-am concentrat major pe trecerea de la știință la acele produse.

LAUREN: Deci acum lucrezi la implementarea scorurilor de risc poligenic în sistemele lor clinice. Dar ați menționat și că puteți folosi genomica pentru a informa descoperirea medicamentelor.

PETER: Aceasta este o bucată paralelă care se întoarce la fiecare dintre aceste variante, care are un efect mic asupra riscului pentru un individ, ne spune potențial o poveste despre o parte cheie a biologiei pentru acea boală. Deci, statinele vizează o genă numită HMG-CoA reductază. Sunt variante genetice care formează acea genă în sus sau în jos puțin. Deci, dacă ai varianta care o reduce puțin, parcă ai fost pe o statină slabă toată viața. Este posibil să priviți și să vedeți că acei indivizi, de fapt, suferă de mai puține boli de inimă. Deci, dacă ne putem uita în datele noastre și putem găsi o variantă genetică al cărei efect este în general același cu medicamentul la care te gândești, atunci putem să ne uităm la oamenii care au acea variantă genetică și să vedem care sunt efectele.

VINEETA: Acele ținte pe care Peter le-a descris, unde avem dovezi genetice care să arate că variantele care apar în mod natural în populație modifică riscul de îmbolnăvire la acea țintă sunt acum descrise ca de-riscate genetic ținte ale bolilor umane. Există, de fapt, niște lucrări foarte frumoase care s-au întors și s-au uitat la medicamentele care au intrat în studii clinice în ultimii câțiva ani și au analizat probabilitatea de succes a acelor medicamente, stratificate în funcție de faptul dacă ținta a fost o țintă fără risc genetic sau o țintă nominalizată în alt mod.

Acum avem dovezi că medicamentele împotriva acelor ținte de-riscate genetic sunt pur și simplu mai probabil să reușească într-un studiu clinic.

PETER: Oamenii l-au numit un studiu clinic al naturii și este un mod util de a gândi despre asta.

LAUREN: Deci, în esență, vă folosiți vasta resursă genomică pentru a vă ajuta să identificați ținte bune pentru medicamentele viitoare. 

Recomandări: viitorul testării genetice în clinică

LAUREN: Să încheiem conversația acum cu o concluzie la nivel înalt despre rolul evolutiv al testării genetice în clinică.

PETER: Sistemele de sănătate sunt supuse unei tensiuni și presiuni din ce în ce mai mari din cauza costurile în spirală. Un motiv pentru asta este că avem tendința de a face asistență medicală mai târziu în boală. Și o modalitate de a rezolva această problemă este să vă îmbunătățiți mult la prevenirea completă a bolii sau să interveniți devreme. Prevenirea genomică ne permite să identificăm indivizii care prezintă un risc mai mare de îmbolnăvire, să intervenim devreme, să facem screening mai eficient. Este mult mai bine pentru pacienți, deoarece vor avea rezultate mai bune. Este mult mai bine pentru sistemele de sănătate, deoarece reduce substanțial costurile pe termen lung.

VINEETA: Aș spune că această schimbare care se întâmplă este de la genetica care este rar utilă, rar invocată, rar ordonată, la a fi la vârful unei epoci unde suntem în sfârșit gata să folosim acele informații în același mod în care am folosit tot felul de alte informații imprecise, dar utile în medicina clinică. Așa că sunt foarte încântat să văd munca pe care Peter și alte echipe o fac din întreaga lume pentru a aduce genomica în curent.

Postat pe 7 iulie 2022